| Project/Area Number |
23K21479
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| Project/Area Number (Other) |
21H03091 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
野田 航介 北海道大学, 医学研究院, 客員教授 (90296666)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村田 美幸 北海道大学, 医学研究院, 助教 (50423752)
矢部 一郎 北海道大学, 医学研究院, 教授 (60372273)
加瀬 諭 北海道大学, 大学病院, 講師 (60374394)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 加齢黄斑変性 / パーキンソン病 / LRRK2 / 網膜色素上皮 / 網膜色素上皮細胞 / αシヌクレイン / 滲出型加齢黄斑変性 / アクロレイン |
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| Outline of Research at the Start |
加齢を病態基盤とする代表的な失明原因の一つに滲出型加齢黄斑変性があるが、同患者にパーキンソン病の発症リスクが有意に高いことが近年注目されており、この2つの疾患には共通病態が存在すると推定される。これまでの知見から、アクロレインという不飽和アルデヒドとleucine-rich repeat kinase 2（LRRK2）という酵素が滲出型加齢黄斑変性においても重要な役割を演じていると仮説を立てた。本研究の目的は、アクロレインおよびLRRK2に着目して滲出型加齢黄斑変性におけるパーキンソン病との共通病態を探索することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢黄斑変性(AMD)の病態基盤には網膜色素上皮細胞(RPE)の変性や細胞死が関与している。AMD患者ではパーキンソン病（PD）の発症リスクが有意に高いとする報告が近年相次いでおり、この2つの疾患には共通病態が存在する可能性があると仮説を立てた。本研究の目的は「AMDにおけるPDとの共通病態を探索すること」である。
Leucine-rich repeat kinase 2(LRRK2)は、PDの重要な病態責任分子の1つである。本研究の2023年度までの検討により、ヒト高齢者眼球のRPEにLRRK2が局在すること、RPEにAMDに関連する刺激である酸化ストレス等を加えるとLRRK2の発現が増加すること、LRRK2の過剰発現によって細胞死が増加することが明らかになっていた。またin vivo実験において、LRRK2の活性が亢進したトランスジェニックマウスではRPEおよび視細胞層でアポトーシスが増加する結果も得られている。
2024年度はLRRK2の発現増加がRPEに及ぼす影響について検討し、培養RPE細胞においてLRRK2が蛋白分解に関与する複数のRABsをリン酸化することでその活性を抑制し、パーキンソン病の病態形成に重要とされる分子αシヌクレインの増加を促すことを明らかにした。また、ヒト眼球切片を用いた解析により、高齢者眼球のRPEにα-synが局在することも判明した。αシヌクレインは重合することによって凝集体を形成し、プリオン様の性質を有して細胞間を伝播することが知られており、培養RPE細胞に組換えαシヌクレイン凝集体蛋白を添加することで細胞死が亢進する結果も得られている。これらの結果から、LRRK2発現の増加がRPEにおいてRABsの抑制を介してαシヌクレイン蛋白を増加させ、細胞死を亢進させる機序の存在が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書に記載した2024年度の研究計画のうち、LRRK2の発現増加が網膜色素上皮細胞の細胞機能に及ぼす影響およびその機序について複数の学術的価値のある結果が得られていることから、概ね順調に進展していると自己評価するものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
2025年度はLRRK2のキナーゼ活性が亢進するヒトLRRK2-G2019S変異を導入したトランスジェニックマウスを用いてin vivo実験を実施し、LRRK2のキナーゼ活性亢進が網膜形態・機能に及ぼす影響について検討をおこなう。
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