| Project/Area Number |
23K21480
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| Project/Area Number (Other) |
21H03093 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
辻川 元一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70419472)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋山 雅人 九州大学, 医学研究院, 講師 (10757686)
佐藤 茂 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (70738525)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
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| Keywords | 加齢黄斑変性 / オルガノイド / ヒトiPS細胞 / 眼分化 / ゲノム / 再生医療 / 疾患感受性変異 / iPS細胞 / ゼブラフィッシュ |
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| Outline of Research at the Start |
加齢黄斑変性においてはHTRA1、CFHがやはり強い遺伝性相間を示すことが示されており、他の遺伝子の影響はあまり強くなく、PRSを行っても効果は上がってきにくい。このことからこれらの遺伝子の影響が強いことから、これらの分子、特にHTRA1について、ゼブラフィッシュなどのモデルを作成しその解析を行っていくのと共に、サルにおいて新たに認められた黄斑変性の集団に対しての解析をおこない、特に、新生血管の発生が認められるようなモデルの開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト網膜は採取するのが困難な組織であり、研究のための試料を得ることが難しい組織である。先進国の失明の第一原因である加齢黄斑変性に於いて、治療法や病因の解明に於いてこのことは大きな問題となっている。一方加齢黄斑変性は遺伝性素因が大きな生活習慣病であり、このことは個体差となって疾患の発症、進行、予後に関与していると考えられる。今回、我々はPRS解析により、問題となる 異群を同定し、加齢黄斑変性に感受性が高い、あるいは低い、 変異群を同定することを目的としている。また、これらの変異群を導入したiPS細胞を作出し、これより、網膜細胞を誘導することやゼブラフィッシュを用いたこれらの変異の病因的効果の解明を行う。
我々の検討では加齢黄斑変性においては少なくとも本邦ではPRS解析を行っても疾患感受性はさほど上がることがないということがわかってきた。特に、日本人においてはHTRA1領域の感受性変異がかなり決定的であることが示唆され、加齢黄斑変性はPolygenicというよりOligogenicな疾患であるように考えられる。
このHTRA1変異についてはすでにゼブラフィッシュを用いた機能の解析を当研究室では一貫して行っており、プロモーター領域にある変異によりHTRA1発現が変化し、それが視細胞に対して病的効果を発揮することを示している。本年度においてはその変異がWet型の中心的表現型である血管新生に対してVEGFの発現を通して関与していることをmRNAレベルでは見出しており、これはHTRA1発現と血管新生をつなぐ初めての報告となると考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒトにおける変異群の検討はCOVID-19のため香港との国際共同研究の進展が難しくなったが現在までの我々の検討において、加齢黄斑変性においてはPRS解析を行っても疾患感受性はさほど上がることがないということがわかってきた。特に、日本人においてはHTRA1領域の感受性変異がかなり決定的であることが示唆され、加齢黄斑変性はPolygenicというよりOligogenicな疾患であるように考えられる。
このHTRA1変異についてはすでにゼブラフィッシュを用いた機能の解析を当研究室では一貫して行っており、プロモーター領域にある変異によりHTRA1発現が変化し、それが視細胞に対して病的効果を発揮することを示している。本年度においてはその変異がWet型の中心的表現型である血管新生に対してVEGFの発現を通して関与していることをmRNAレベルでは見出しており、これはHTRA1発現と血管新生をつなぐ初めての報告となると考えている。
サルにおいてドルーゼン様所見を示す家系を今回国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所 霊長類医科学研究センターと共同で解析することとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
ゼブラフィッシュを用いてさらにHTRA1変異、そしてHTRA1発現と血管新生の関係について特にタンパク質レベルで解析を行っていく。
また、サルにおいては組織型解析を含めた表現型解析を行うのと共にHTRA1、CFHなどの疾患感受性遺伝子領域の遺伝学的解析を行っていく
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