| Project/Area Number |
23K21480
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| Project/Area Number (Other) |
21H03093 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
辻川 元一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70419472)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋山 雅人 九州大学, 医学研究院, 講師 (10757686)
佐藤 茂 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (70738525)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
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| Keywords | 加齢黄斑変性 / オルガノイド / ヒトiPS細胞 / 眼分化 / ゲノム / 再生医療 / 疾患感受性変異 / iPS細胞 / ゼブラフィッシュ |
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| Outline of Research at the Start |
加齢黄斑変性においてはHTRA1、CFHがやはり強い遺伝性相間を示すことが示されており、他の遺伝子の影響はあまり強くなく、PRSを行っても効果は上がってきにくい。このことからこれらの遺伝子の影響が強いことから、これらの分子、特にHTRA1について、ゼブラフィッシュなどのモデルを作成しその解析を行っていくのと共に、サルにおいて新たに認められた黄斑変性の集団に対しての解析をおこない、特に、新生血管の発生が認められるようなモデルの開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢黄斑変性は先進国に於いて失明原因の一位を占める疾患で我が国においても増加傾向にある疾患である。加齢黄斑変性は多因子遺伝の疾患であり、また、その遺伝学的側面が非常に重要であることが明らかになっている疾患でもある。発症における遺伝の関与（PAR)は50％を超えるとされる疾患である。我々はこの感受性遺伝子変異を導入したiPS細胞、ゼブラフィッシュを作製し、その検討を行うことを目的としている。
今回、我々がもつゲノムワイドな遺伝子型が判明しているAMDのコホートに対して、各遺伝子の関与を定量的積み上げる値によって、最もAMDの発症が説明できるin vitroモデル、また、上記遺伝子を操作したゼブラフィッシュにおけるin vivoモデルを構築する。コホートに基づき最も値が高かった対象を典型的AMDと考え、これらの対象からiPS細胞を作製するのが目的であったが、加齢黄斑変性はPolygeneticであるというより、Oligogeneticであることが判明したため、まずはHTRA1についての疾患iPS細胞を樹立する。また、SONIC研究のコントロールにたいして逆に発症しにくいと予測される典型的正常者も同定し、iPS細胞を作成することをおこなう。これらのiPS細胞に対してmodified SFEB 法を用いて網膜組織、細胞を誘導する。あるいはこれら遺伝子の変異ゼブラフィッシュを作製することにより、よりリーズナブルな加齢黄斑変性のIn vitro、およびin vivoモデルを作成し、各種の検討に供することを可能とすることを目的とする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
加齢黄斑変性のゲノム解析については正常人の老年コホートが必要であると考えられたため、本邦での老年コホートであるSONIC研究のコホートの解析が行えるように着手を行った。また、HTRA1の変異ポジティブのiPS細胞の単離を開始した。in vivoモデルについては我々が作製したHTRA1の過剰発現体のトランスジェニック魚の血管新生に関わる分子の解析をおこなっているのと、HTRA1のノックアウト体の作製を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
HTRA1ノックアウト体については現在F1体の同定を開始しており、早急にノックアウトホモ体を作製、解析に移りたいと考えている。トランスジェニック体については加齢黄斑変性の表現型をかなりの部分再現していることを明らかにすることができたため、あらたに、アミロイドβの関連分子の解析と、加齢黄斑変性の重要なファクターである老化関連の分子について検討を行っていく。また、HTRA1疾患感受性変異をSOCNIコホートでスクリーニング、同定し、これをもとにiPS細胞の作製を行う。
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