| Project/Area Number |
23K21485
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| Project/Area Number (Other) |
21H03111 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 武志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (10618359)
沢 禎彦 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70271666)
日浅 雅博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (90511337)
安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80263812)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / リン酸化 / 脱リン酸化 / 骨病変 / PP2A / CIP2A / TAK1 / 骨髄腫 / 破骨細胞 / 骨髄間質細胞 / 骨芽細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者は骨髄腫において腫瘍細胞と骨髄微小環境の両者にTAK1が恒常的にリン酸化され、腫瘍進展と骨病変の形成に深く関わっていることを報告した。さらに、その後の解析によりTAK1の恒常的リン酸化は脱リン酸化酵素PP2A内因性阻害因子CIP2Aの高発現によりが惹起されることを見出し、CIP2Aの高発現が腫瘍進展や骨病変形成に関わっていることが示唆された。
そこで本研究では、CIP2Aの腫瘍の進展と骨破壊・喪失における役割を分子生物学的に明らかにするとともに、CIP2Aを標的とした新規の機序で腫瘍抑制を図りつつ、骨病変形成抑制・骨再生を誘導するという画期的な治療法を動物モデルで実証し開発する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Multiple myeloma (MM) is an intractable hematologic malignancy with progressive bone destruction. This study demonstrated that constitutive phosphorylation of TAK1 in MM cells and bone marrow stromal cells is maintained by reduced activity of the phosphatase PP2A, due to overexpression of its inhibitor CIP2A. Inhibition of CIP2A suppressed TAK1 phosphorylation, reduced expression of anti-apoptotic factors (PIM2, MYC, 4E-BP1), and induced apoptosis in MM cells. CIP2A expression was upregulated through interactions between MM cells and stromal cells, contributing to drug resistance. Furthermore, CIP2A inhibition suppressed osteoclastogenesis. These findings indicate that CIP2A plays a pivotal role in MM progression and bone destruction, and targeting CIP2A may offer a novel therapeutic strategy that simultaneously suppresses tumor growth and promotes bone regeneration.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、多発性骨髄腫における腫瘍進展と骨破壊の医療者を制御する分子機構として、PP2A脱リン酸化酵素の抑制因子CIP2Aの役割を明らかにした点で学術的に意義深い。また、CIP2Aを標的とした治療戦略は、従来の抗腫瘍薬とは異なる新たな作用機序を有し、骨形成促進と腫瘍抑制を併せ持つ点で、画期的な治療法の開発につながる。高齢化社会において骨病変を伴うがん患者のQOLと予後の改善に貢献し得る。
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