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新規尿酸輸送体の遺伝的背景の違いが健康体質に与える影響の分子生理学的理解と制御

Research Project

Project/Area Number 23K21618
Project/Area Number (Other) 21H03350 (2021-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionNational Defense Medical College

Principal Investigator

豊田 優  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 講師 (80650340)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松尾 洋孝  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 教授 (00528292)
高田 龍平  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90376468)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Keywordsトランスポーター / 尿酸 / 体質 / 個人差 / 健康科学
Outline of Research at the Start

健康診断の測定項目でもある尿酸は、その体内量を適切に維持することが高尿酸血症や痛風の予防・健康維持にとって重要です。尿酸の体内動態制御には、尿酸輸送体の働きが必須であることが知られていますが、2010年代初頭までに見出された尿酸輸送体だけでは、その全容の説明は困難であり、未知の尿酸輸送体の存在が確実視されていました。私たちは、ごく最近、生理的に重要な尿酸輸送体を新たに見いだすことに成功しており、将来的な医療への応用や尿酸動態制御機構の全容理解にむけて、本研究ではその成果をさらに発展させていく計画です。

Outline of Annual Research Achievements

尿酸はヒトにおけるプリン体の最終代謝産物であり、その体内量を適切に維持することが高尿酸血症や痛風の予防・健康維持にとって重要である。尿酸の体内動態制御には、尿酸輸送体の働きが必須であることが知られているが、2010年代初頭までに見出された尿酸輸送体だけでは、その全容の説明は困難であり、未知の尿酸輸送体の存在が確実視されていた。新規尿酸輸送体を新たに見出すことに成功してきた申請者らは、その病態生理学的重要性の理解を糸口として、尿酸動態制御機構の全容理解にむけた課題を解決することを目指し、本研究を進めている。2023年度における代表的な成果等を以下に記す。
ビタミンC輸送体として知られるSLC23A2(別名:SVCT2, sodium-dependent vitamin C transporter 2)が新規尿酸輸送体でもあることを論文発表した。ナトリウム依存的な尿酸輸送を担うという分子特性を利用して、SLC23A2との共発現を利用した、培養細胞を用いた尿酸排泄活性測定系を新たに考案することにも成功した。排泄型の尿酸輸送体として知られるABCG2を用いた検討の結果、当該実験系が今日導入した遺伝子の尿酸排泄活性を定量的に評価できることが明らかとなった。また、上記ABCG2の遺伝的多様性に注目した解析を行い、一部の変異について稀な血液型の原因となる分子基盤を見出すことができたため論文発表した。さらに、共同研究者らと、尿酸異常症に関する最新の知見をまとめた総説を共同発表することもできた。これら一連の成果は、尿酸動態制御機構の全容理解に貢献するものであり、本研究の進展と合わせて、さらなる発展が期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度に引き続き、論文発表という形で関連成果を報告することに成功しており、翌年度以降も新たな成果を報告できる見込みである。引き続き研究を進めており、全体の進捗状況はおおむね順調であると考えられるため、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

研究最終年度目となる次年度(2024年度)では、今年度(2023年度)までに得られた成果をさらに発展させる。また、現在投稿(準備)中の論文については、できる限り早い段階でのアクセプトを目指して研究を進めるとともに、これまでに発表した成果について、より広く社会に向けて発信することを引き続き試みる。本研究をさらに発展させることで尿酸動態制御機構の全容理解に貢献できるよう、研究分担者らとの連携をよりいっそう深め、今後も多角的な視点から研究を進めることを基本的な方針とする。また、研究最終年度にあたることを踏まえ、本研究期間全体を通じて得られた成果の取りまとめにも着手する予定である。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (44 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (5 results) Journal Article (18 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 17 results,  Open Access: 15 results) Presentation (19 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Remarks (2 results)

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  • [Journal Article] 第5土曜特集 遺伝統計学の新潮流--新規創薬・個別化医療への挑戦 遺伝統計学と疾患オミクス研究 痛風・高尿酸血症の大規模ゲノム解析2024

    • Author(s)
      豊田 優、竹花 奈々、三浦 美千瑠、松尾 洋孝
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 288 Issue: 13 Pages: 1111-1118

    • DOI

      10.32118/ayu288131111

    • ISSN
      0039-2359
    • Year and Date
      2024-03-30
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  • [Journal Article] Biochemical characterization of Jr(a-) blood type-related ABCG2 variants: Arg147Trp and Ser572Arg disrupt the plasma membrane localization of ABCG2.2024

    • Author(s)
      Toyoda Y, Matsuo H, Tanaka M, Stiburkova B, Takada T.
    • Journal Title

      Transfusion

      Volume: 64 Issue: 2 Pages: 412-414

    • DOI

      10.1111/trf.17625

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Membrane Transporter (s)–mediated Regulation of Urate and Vitamin C Behavior in the Body2024

    • Author(s)
      Miyata Hiroshi、Toyoda Yu、Takada Tappei
    • Journal Title

      MEMBRANE

      Volume: 49 Issue: 2 Pages: 70-76

    • DOI

      10.5360/membrane.49.70

    • ISSN
      0385-1036, 1884-6440
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  • [Journal Article] SVCT2/SLC23A2 is a sodium-dependent urate transporter: functional properties and practical application.2023

    • Author(s)
      Toyoda Y, Miyata H, Shigesawa R, Matsuo H, Suzuki H, Takada T.
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 299 Issue: 8 Pages: 104976-104976

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.104976

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  • [Journal Article] Dysuricemia.2023

    • Author(s)
      Nakayama A, Kurajoh M, Toyoda Y, Takada T, Ichida K, Matsuo H.
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 11 Issue: 12 Pages: 3169-3169

    • DOI

      10.3390/biomedicines11123169

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Recent Advances in Research on Vitamin C Transporters2023

    • Author(s)
      Toyoda Yu、Miyata Hiroshi、Takada Tappei
    • Journal Title

      Nippon Eiyo Shokuryo Gakkaishi

      Volume: 76 Issue: 4 Pages: 193-198

    • DOI

      10.4327/jsnfs.76.193

    • ISSN
      0287-3516, 1883-2849
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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of a dysfunctional exon-skipping splice variant in GLUT9/SLC2A9 causal for renal hypouricemia type 2.2023

    • Author(s)
      Toyoda Y, Cho SK, Tasic V, Pavelcova K, Bohata J, Suzuki H, David VA, Yoon J, Pallaiova A, Saligova J, Nousome D, Cachau R, Winkler CA, Takada T, Stiburkova B.
    • Journal Title

      Front Genet.

      Volume: 13 Pages: 1048330-1048330

    • DOI

      10.3389/fgene.2022.1048330

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Vitamin C transporter SVCT1 serves a physiological role as a urate importer: functional analyses and in vivo investigations2023

    • Author(s)
      Toyoda Yu、Miyata Hiroshi、Uchida Naohiro、Morimoto Keito、Shigesawa Ryuichiro、Kassai Hidetoshi、Nakao Kazuki、Tomioka Naoko H.、Matsuo Hirotaka、Ichida Kimiyoshi、Hosoyamada Makoto、Aiba Atsu、Suzuki Hiroshi、Takada Tappei
    • Journal Title

      Pflugers Archiv - European Journal of Physiology

      Volume: 475 Issue: 4 Pages: 489

    • DOI

      10.1007/s00424-023-02792-1

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/f0d86de8-a1dc-44d0-9f5a-75b9bbbe507d

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] OAT10/SLC22A13 Acts as a Renal Urate Re-Absorber : Clinico-Genetic and Functional Analyses With Pharmacological Impacts2022

    • Author(s)
      Yu Toyoda, Yusuke Kawamura, Akiyoshi Nakayama, Keito Morimoto, Seiko Shimizu, Yuki Tanahashi, Takashi Tamura, Takaaki Kondo, Yasufumi Kato, Hirotaka Matsuo, et al.
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 13 Pages: 842717-842717

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.842717

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      2022 Annual Research Report
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  • [Journal Article] SNP-based heritability estimates of gout and its subtypes determined by genome-wide association studies of clinically defined gout2022

    • Author(s)
      Yu Toyoda、Masahiro Nakatochi、Akiyoshi Nakayama、Yusuke Kawamura、Hirofumi Nakaoka、Kenji Wakai、Keitaro Matsuo、Hirotaka Matsuo、Kimiyoshi Ichida、Yukinori Okada、Tappei Takada、Seiko Shimizu、Yuya Shirai、Ken Yamamoto、Ituro Inoue
    • Journal Title

      Rheumatology

      Volume: - Issue: 5 Pages: e144-e146

    • DOI

      10.1093/rheumatology/keac597

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of Inhibitory Activities of Dietary Flavonoids against URAT1, a Renal Urate Re-Absorber: In Vitro Screening and Fractional Approach Focused on Rooibos Leaves.2022

    • Author(s)
      Toyoda Y, Takada T, Saito H, Hirata H, Ota-Kontani A, Tsuchiya Y, Suzuki H.
    • Journal Title

      Nutrients.

      Volume: 14 Issue: 3 Pages: 575-575

    • DOI

      10.3390/nu14030575

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  • [Journal Article] Genome-wide meta-analysis between renal overload type and renal underexcretion type of clinically defined gout in Japanese populations2022

    • Author(s)
      Toyoda Yu、Nakayama Akiyoshi、Nakatochi Masahiro、Kawamura Yusuke、Nakaoka Hirofumi、Yamamoto Ken、Shimizu Seiko、Ooyama Hiroshi、Ooyama Keiko、Shimizu Toru、Nagase Mitsuo、Hidaka Yuji、Ichida Kimiyoshi、Inoue Ituro、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
    • Journal Title

      Molecular Genetics and Metabolism

      Volume: - Issue: 3 Pages: 00126-3

    • DOI

      10.1016/j.ymgme.2022.01.100

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  • [Journal Article] Identification of an exporter that regulates vitamin C supply from blood to the brain2022

    • Author(s)
      Miyata Hiroshi、Toyoda Yu、Takada Tappei、Hiragi Toshimitsu、Kubota Yu、Shigesawa Ryuichiro、Koyama Ryuta、Ikegaya Yuji、Suzuki Hiroshi
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Issue: 1 Pages: 103642-103642

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103642

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A meta-analysis of genome-wide association studies using Japanese and Taiwanese has revealed novel loci associated with gout susceptibility2022

    • Author(s)
      Chang Shun-Jen、Toyoda Yu、Kawamura Yusuke、Nakamura Takahiro、Nakatochi Masahiro、Nakayama Akiyoshi、et al.
    • Journal Title

      Human Cell

      Volume: 35 Issue: 2 Pages: 767-770

    • DOI

      10.1007/s13577-021-00665-2

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Genetic epidemiological analysis of hypouricaemia from 4993 Japanese on non-functional variants of <i>URAT1/SLC22A12</i> gene2021

    • Author(s)
      Nakayama Akiyoshi、Kawamura Yusuke、Toyoda Yu、Shimizu Seiko、Kawaguchi Makoto、Aoki Yuka、Takeuchi Kenji、Okada Rieko、Kubo Yoko、Imakiire Toshihiko、Iwasawa Satoko、Nakashima Hiroshi、Tsunoda Masashi、Ito Keiichi、Kumagai Hiroo、Takada Tappei、Ichida Kimiyoshi、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
    • Journal Title

      Rheumatology

      Volume: 61 Issue: 3 Pages: 1276-1281

    • DOI

      10.1093/rheumatology/keab545

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  • [Journal Article] Increase of serum uric acid levels associated with APOE ε2 haplotype: a clinico-genetic investigation and in vivo approach2021

    • Author(s)
      Ogura Masatsune、Toyoda Yu、Sakiyama Masayuki、Kawamura Yusuke、Nakayama Akiyoshi、et al.
    • Journal Title

      Human Cell

      Volume: 34 Issue: 6 Pages: 1727-1733

    • DOI

      10.1007/s13577-021-00609-w

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  • [Journal Article] A Proposal for Practical Diagnosis of Renal Hypouricemia: Evidenced from Genetic Studies of Nonfunctional Variants of URAT1/SLC22A12 among 30,685 Japanese Individuals2021

    • Author(s)
      Kawamura Yusuke、Nakayama Akiyoshi、Shimizu Seiko、Toyoda Yu、et al.
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 9 Issue: 8 Pages: 1012-1012

    • DOI

      10.3390/biomedicines9081012

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An X chromosome-wide meta-analysis based on Japanese cohorts revealed that non-autosomal variations are associated with serum urate2021

    • Author(s)
      Nakatochi Masahiro、Toyoda Yu、Kanai Masahiro et al. 13th out of 17
    • Journal Title

      Rheumatology

      Volume: - Issue: 9 Pages: 4430-4432

    • DOI

      10.1093/rheumatology/keab404

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  • [Presentation] 膜輸送体によるビタミンC・尿酸の体内動態制御2024

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      豊田 優, 宮田 大資, 窪田 優, 松尾 洋孝, 高田 龍平
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      豊田 優, 宮田 大資, 松尾 洋孝, 高田 龍平
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      豊田 優, 宮田 大資, 松尾 洋孝, 高田 龍平
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  • [Presentation] 尿酸の体内動態制御におけるOAT10の生理学的重要性と薬理学的インパクト2023

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      豊田 優, 高田 龍平, 河村 優輔, 中山 昌喜, 森本 渓音, 清水 聖子, 棚橋 勇紀, 田村 高志, 近藤 高明, 加藤 泰文, 市田 公美, 鈴木 洋史, 小林 靖, 四ノ宮 成祥, 松尾 洋孝
    • Organizer
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      豊田 優, Blanka Stiburkova, Katerina Pavelcova, Jana Bohata, Anna Pallaiova, Jana Saligova, 松尾 洋孝, 高田 龍平
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      豊田 優, 宮田 大資, 鈴木 洋史, 高田 龍平
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      豊田優, 河村優輔, 中山昌喜, 清水聖子, 川口真, 高田雄三, 市田公美, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝, 高田龍平, (以下、非学会員共同演者), 森本渓音, 棚橋勇紀, 田村高志, 近藤高明, 加藤泰文, 鈴木洋史, 小林靖
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      豊田優, 宮田大資, 平木俊光, 窪田優, 重澤龍一郎, 小山隆太, 池谷裕二, 鈴木洋史, 高田龍平
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      豊田優, 齋藤弘貴, 平田拓, 紺谷愛美, 土屋陽一, 高田龍平, 鈴木洋史
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      Y. Toyoda, Y. Kawamura, A. Nakayama, H. Nakaoka, T. Higashino, S. Shimizu, H. Ooyama, K. Morimoto, N. Uchida, R. Shigesawa, K. Takeuchi, I. Inoue, K. Ichida, H. Suzuki, N. Shinomiya, T. Takada, H. Matsuo
    • Organizer
      The 19th Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man / PP21
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  • [Presentation] ω-3脂肪酸が尿酸再吸収輸送体URAT1の尿酸輸送活性に与える影響2021

    • Author(s)
      豊田優, 齋藤弘貴, 高田龍平, 平田拓, 紺谷愛美, 宮田大資, 小林直之, 土屋陽一, 鈴木洋史
    • Organizer
      第75回日本栄養・食糧学会大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Substantial gout protective effect by common and rare variants of URAT1/SLC22A12 gene2021

    • Author(s)
      Y. Toyoda, Y. Kawamura, A. Nakayama, H. Nakaoka, T. Higashino, S. Shimizu, H. Ooyama, K. Morimoto, N. Uchida, R. Shigesawa, K. Takeuchi, I. Inoue, K. Ichida, H. Suzuki, N. Shinomiya, T. Takada, H. Matsuo
    • Organizer
      23th APLAR (Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology) Congress
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 尿酸輸送体による尿酸動態制御と生体防御2021

    • Author(s)
      豊田優, 高田龍平, 松尾洋孝, 市田公美, 四ノ宮成祥, 鈴木洋史
    • Organizer
      第65回日本薬学会関東支部大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] GLUT12は血清尿酸値制御に関わる生理的に重要な新規尿酸輸送体である:in vitro機能解析とin vivo解析2021

    • Author(s)
      豊田優, 高田龍平, 宮田大資, 松尾洋孝, 葛西秀俊, 中尾和貴, 中杤昌弘, 河村優輔, 清水聖子, 四ノ宮成祥, 市田公美, 細山田真, 饗場篤, 鈴木洋史
    • Organizer
      第39回日本ヒト細胞学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Remarks] Researchmap(豊田優)

    • URL

      https://researchmap.jp/read_toyoda/

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      2023 Annual Research Report 2022 Annual Research Report 2021 Annual Research Report
  • [Remarks] 防衛医科大学校 分子生体制御学講座

    • URL

      http://ndmc-ipb.browse.jp/member.shtml

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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