| Project/Area Number |
23K21625
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| Project/Area Number (Other) |
21H03366 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
早川 清雄 日本医科大学, 医学部, 講師 (00368292)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三好 規之 静岡県立大学, 食品栄養科学部, 教授 (70438191)
田村 篤志 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (80631150)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥16,770,000 (Direct Cost: ¥12,900,000、Indirect Cost: ¥3,870,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
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| Keywords | 炎症 / マクロファージ / 自然免疫応答 / コレステロール / 自然免疫 / 脂質 / TLR / 炎症応答 / 自然免疫シグナル |
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| Outline of Research at the Start |
近年、食事や生活スタイルの変化により「生活習慣病」の増加が大きな課題となっており、我が国における疾病構造は、この数十年において感染症から生活習慣病へと大きくシフトした。その結果、動脈硬化症をはじめとした炎症性疾患の基盤病態としての脂質代謝異常と炎症応答が注目されている。しかしながら、コレステロールと炎症応答の連携については、詳細な分子メカニズムは明らかにされていない。本課題では、細胞内コレステロールを軸として炎症誘導メカニズムを理解し細胞内コレステロールを標的とした動脈硬化治療や予防につなげる基盤的研究を進める。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂質は、タンパク質・糖質と並ぶ生体構成要素のひとつであり、効率的なエネルギー源としての機能に加え、ホルモンや生体膜の主要構成成分としても不可欠である。さらに、脂質代謝の異常（脂質異常症）は、動脈硬化症、糖尿病、慢性腎臓病をはじめとする多様な疾患の病態形成に深く関与することが明らかとなっている。このため、脂質分子が関与する細胞の生理機能を解明することは、生命現象の理解のみならず、疾患発症メカニズムの解明においても重要な課題である。本研究課題では、疾患の基盤病態の一つである炎症応答に着目し、病態の進展と密接に関わるマクロファージにおける細胞内コレステロールが、TLRs-Myd88シグナル伝達経路における自然免疫応答の調節因子として機能する可能性に着目し、その分子メカニズムの解明を目指して基礎的検討を行ってきた。これまでの解析により、以下の知見が得られている。（1）炎症応答の増強には、マクロファージ内における急速なコレステロール蓄積が関与すること。（2）細胞内コレステロールの蓄積が、細胞質アダプター分子Myd88を介する経路を促進し、これがTLRsシグナルの活性化に寄与すること。（3）動脈硬化モデルマウスに、細胞内コレステロール排泄を促進するポリロタキサン（PRX）を投与することで、アテローム性プラーク形成およびマクロファージの炎症応答が抑制されること。これらの知見は、コレステロール代謝と自然免疫応答のクロストーク解明のみならず、動脈硬化症をはじめとする炎症性疾患に対する新規治療戦略の開発への可能性が示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、細胞内コレステロールを炎症応答の調節因子として位置付け、その基礎的役割および分子機構の解明を目的とした研究を遂行している。これまでの検討により、炎症応答の活性化と細胞内コレステロール蓄積との間に密接な関連が存在することが示唆され、さらに分子間相互作用解析の結果、コレステロールの蓄積がアダプター分子Myd88との結合を促進し、これが炎症応答を増強する新規の分子機構の一端を担うことが明らかとなった。さらに、炎症応答と密接に関連するウイルス感染制御機構においても、細胞内コレステロール動態の調節が重要な役割を果たす可能性がin vitroで示されつつあり、感染制御と脂質代謝のクロストーク解明に向けた新たな展開を期待し解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの解析結果より、in vitroの実験系において炎症刺激に伴い細胞内コレステロールが急速に蓄積することが明らかとなった。さらに、ポリロタキサン（PRX）を用いて細胞内コレステロールの細胞外排出を促進させると、炎症性サイトカインのmRNA発現およびタンパク質産生が有意に抑制されることが示された。コレステロールが関与する細胞内シグナル伝達経路を解明するため、自然免疫応答に関与する受容体およびその調節因子について、siRNAによるノックダウンあるいは過剰発現を行い、分子生物学的手法により解析を進めた。その結果、受容体下流で機能するアダプター分子の関与が確認された。近年、肥満が感染症の重症化リスクを高める要因であることが報告されており、肥満に伴う細胞内脂質代謝の異常が、ウイルス制御および炎症応答に直接的に関与する可能性が示唆されている。本年度は、これまでに得られた知見を基盤として、さらなる解析を進める予定である。
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