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ATPとアデノシン動態を指標としたNAFLD/NASHの病態解明と治療基盤の創出

Research Project

Project/Area Number 23K21629
Project/Area Number (Other) 21H03376 (2021-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionOita University

Principal Investigator

花田 礼子  大分大学, 医学部, 教授 (00343707)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 花田 俊勝  大分大学, 医学部, 教授 (10363350)
疋田 貴俊  大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (70421378)
井原 健二  大分大学, 医学部, 教授 (80294932)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Keywords脂肪肝 / ATP/ADO / ゼブラフィッシュ / 病態モデル動物 / 創薬基盤 / MAFLD/MASH / ATP/Ado / 病態モデル / 治療標的 / NAFLD/NASH
Outline of Research at the Start

本研究では非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)ならびに非アルコール性脂肪肝炎(NASH)における肝ATP・アデノシン(ADO)動態を指標とした病態形成機構解明とゼブラフィッシュを用いたin vivoスクリーニングによる創薬基盤の開発を目標とする。NAFLD/NASH病態モデルに関しては、環境要因(食餌や薬剤誘導性モデル)ならびに遺伝子要因による病態モデルを作製して解析する。得られた知見から、NAFLD/NASHの新たな病態生理機構を解明するとともに肝ATP・ADO動態を指標とした治療薬スクリーニングにて新たな治療基盤の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

脂肪性肝疾患(SLD)の新分類が発表され、従来NAFLD/NASHと呼ばれていた肝臓疾患が代謝機能不全をベースとした代謝機能異常関連脂肪性肝疾患/肝炎(MASLD/MASH)、アルコール性肝疾患(ALD)、そしてこれらの病態が併発しているMetALDなどに分類されることとなった。一方で、SLDに対する有効な治療法は未だ確立していないのが現状である。近年、肝細胞外ATP、Adenosine(Ado)がDAMPsとしてSLDの病態進行に関わることが報告されているが、肝細胞外ATP、Ado動態と病態進行度との相関や、肝細胞外ATP、Adoの病態生理学的意義に関する報告は少ない。本研究では肝細胞特異的にATP、Ado動態をGFP蛍光輝度にて可視化するGRABセンサーゼブラフィッシュを独自に樹立し、様々なSLDモデルを作製し解析することで、肝細胞外ATP、Ado動態の病態生理的意義を明らかにするとともに、これらを指標とした新たな治療基盤を開発することを目的としている。
本年度は、樹立したGRABセンサーゼブラフィッシュに、高脂肪食負荷ならびにエタノール負荷を行いMASLDモデル、ALDモデルを作製して解析を行った。その結果、両方のモデルにおいて肝臓のGFP輝度が増し、SLD病態進行に伴い肝細胞外ATP、Ado含量が増加することが明らかとなった。さらに、VNUT阻害剤の投与により、肝細胞外ATP、Ado含量と相関するGFP輝度は低下し、それに伴ってSLD病態の改善も認められた。以上の結果を論文として発表した(Sci Rep., 2024)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、肝細胞外ATP、Ado動態とSLD病態進行度との相関を明らかにし、DAMPsを介するSLD病態生理機構の一端を解明することができた。さらに、肝細胞外ATP、Ado含量を減少させることでSLD病態が改善することも明らかとなり、論文として発表することができた。

Strategy for Future Research Activity

本年度までに、GRABセンサーゼブラフィッシュを樹立し、肝細胞外ATP、Ado動態とSLD病態進行度との相関を明らかにすることができた。今後は、SLD病態改善効果が期待されている薬剤をMASLD、MASHモデルに投与し、肝細胞外ATP、Ado動態を指標とした新たな治療基盤の開発を進める計画である。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (59 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 9 results) Presentation (42 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 9 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] 北京大学/State Key Laboratory of Membrane Biology/School of Life Sciences(中国)

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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] In vivo モデルを用いたエネルギー代謝研究の展開2022

    • Author(s)
      花田礼子
    • Organizer
      第9回炎症と生活習慣病研究会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Beyond animal model in physiological research: from bench to bedside2021

    • Author(s)
      Reiko Hanada
    • Organizer
      JOINT SYMPOSIUM & WORKSHOP IN MEDICINE
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] In vivo モデルを用いた医学研究の展開2021

    • Author(s)
      花田礼子
    • Organizer
      第28回西日本肥満研究会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 食事誘導性肥満の抑制作用を示す NPGL/NPGM 遺伝子改変マウスの生理機能解析2021

    • Author(s)
      鹿野健史朗,森崎郁子,比嘉涼子,吉村充弘,花田俊勝,上田陽一,花田礼子
    • Organizer
      第28回西日本肥満研究会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] ボンベシン様ペプチド(NMB/GRP)のエネルギー代謝調節機構における生理機能の解明2021

    • Author(s)
      比嘉涼子,森崎郁子,鹿野健史朗,花田俊勝,花田礼子
    • Organizer
      第72回西日本生理学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] NPGL/NPGM システムによる中枢性エネルギー代謝調節機構の解明2021

    • Author(s)
      鹿野健史朗,森崎郁子,比嘉涼子,吉村充弘,花田俊勝,上田陽一,花田礼子
    • Organizer
      第72回西日本生理学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] VRK2 KO zebrafish の行動生理学的解析2021

    • Author(s)
      梅田涼平,清水誠之,波田一誠,寺西仁志,鹿野健史朗,比嘉涼子,漆畑博太郎,白石裕士,花田俊勝,花田礼子
    • Organizer
      第72回西日本生理学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] NPGL/NPGM システムの摂食行動に関する生理機能解析」2021

    • Author(s)
      美濃春菜,鹿野健史朗,比嘉涼子,寺西仁志,花田礼子
    • Organizer
      第72回西日本生理学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] エネルギー代謝調節機構における NMB および GRP の機能解析2021

    • Author(s)
      山田若奈,比嘉涼子,鹿野健史朗,寺西仁志,花田礼子
    • Organizer
      第72回西日本生理学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] NPGL/NPGM システムの熱産生調節機構に関する生理機能解析2021

    • Author(s)
      和田修人,鹿野健史朗,比嘉涼子,寺西仁志,花田礼子
    • Organizer
      第72回西日本生理学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝臓特異的 ATP 動態可視化ゼブラフィッシュを用いた NAFLD/NASH の病態メカニズムの解明2021

    • Author(s)
      得丸智子,村上和成,花田礼子
    • Organizer
      第11回癌・炎症と抗酸化研究会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] エネルギー恒常性維持に関わる NPGL/NPGM システムの中枢における役割の解明2021

    • Author(s)
      鹿野健史朗,森崎郁子,比嘉涼子,寺西仁志,八尋貴樹,吉村充弘,花田俊勝,中村和弘,上田陽一,花田礼子
    • Organizer
      第99回日本生理学会大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] メスの VRK2 欠損ゼブラフィッシュでは攻撃行動が増強する2021

    • Author(s)
      梅田涼平,清水誠之,波田一誠,寺西仁志,鹿野健史朗,比嘉涼子,漆畑博太郎,白石裕士,花田俊勝,花田礼子
    • Organizer
      第99回日本生理学会大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Remarks] 大分大学医学部神経生理学講座

    • URL

      http://www.med.oita-u.ac.jp/seiri1/

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] 大分大学医学部神経生理学講座ホームページ

    • URL

      http://www.med.oita-u.ac.jp/seiri1/

    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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