| Project/Area Number |
23K21637
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| Project/Area Number (Other) |
21H03387 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Tottori University (2024)
National Institute for Physiological Sciences (2021-2023) |
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Principal Investigator |
近藤 邦生 鳥取大学, 医学部, 准教授 (90784950)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000)
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| Keywords | エネルギー恒常性 / 脳ー末梢組織間神経回路 / 視床下部 / 自律神経 / 経シナプス性ウイルストレーサー / 仮性狂犬病ウイルス / エネルギー代謝 / 脳ー末梢相関 / 神経回路トレーシング / 自律神経系 / 脳ー末梢連関 |
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| Outline of Research at the Start |
脳は体内外の情報を統合し、多数の末梢組織の機能を協調的に制御することで、生体のエネルギー恒常性を維持する。応募者はこれまでの研究で、エネルギー代謝の状態が変化すると、エネルギー代謝を制御する脳―末梢組織間の神経回路の構造が変化する「リモデリング」が起きることを見出した。本研究ではこの「脳―末梢間神経回路のリモデリング」を引き起こすメカニズムとエネルギー代謝における役割を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳は体内外の情報を統合し、多数の末梢組織の機能を協調的に制御することで、生体のエネルギー恒常性を維持する。恒常性維持メカニズムにおいては、脳による末梢組織の制御が重要な役割を果たしている。体内外の環境が変化すると、それに応じて脳による末梢組織制御メカニズムも柔軟に変化すると考えられる、しかし、実際に体内外のエネルギー状態の揺らぎに対して、脳から末梢組織へ至る神経回路がどのように対応するのか、その実体については不明である。本研究では、エネルギー代謝の状態の変化に応じた、脳―末梢組織間の神経回路の構造変化すなわち「リモデリング」を引き起こすメカニズムとエネルギー代謝における役割を解明する。
仮性狂犬病ウイルス（Pseudorabies virus：PRV）は神経細胞に感染すると、シナプスを介して逆行的に移動する性質を持つ。すなわち、末梢組織にPRVを接種すると、ウイルスは接種した組織を制御する一連の神経回路に感染する。これまでにPRVをマウスの末梢組織に接種し、エネルギー代謝に重要な末梢組織である褐色脂肪組織・骨格筋に脳からのシグナルを伝達する神経回路を同定した。次に同様の手法により、寒冷飼育や継続的な自発運動により個体のエネルギー代謝を変化させたマウスにおいて、脳と褐色脂肪・骨格筋を結ぶ神経回路を解析した。その結果、いくつかの脳領域において、末梢組織を制御する神経細胞の数が変化することを見出した。また、PRVを用いてエネルギー代謝を制御する神経細胞の同定を行い、脂質代謝に関わる新たな神経細胞を見出した。さらに、この神経細胞を抑制すると、寒冷飼育時に生じる熱産生が起こらなくなった。これらの結果は生理状態に応じて変化する脳―末梢組織間の神経回路の存在を示唆する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究代表者が鳥取大学へ異動したため、新たに研究環境を整備する必要があった。本研究では、仮性狂犬病ウイルスという特殊なウイルスベクターを使用するため、実験室の改修、専用機器の移設を行い、その後に文部科学大臣の確認を要した。また、遺伝子組換えマウスを導入するために、クリーンアップと再繁殖を行った。そのため、実験環境の構築に半年以上を要した。以上の理由から、研究期間を一年延長した。今年度で以前と同様の研究環境を整備できたため、来年度は今年度に計画していた研究を予定通り遂行できる見込みである。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は研究期間を一年間延長し、次年度に今年度に行う予定であった研究を行う。具体的には、これまでに見出した二つの知見「脳―末梢組織間神経回路の構造的変化」「視床下部Nos1陽性神経細胞による脂質代謝制御」を結ぶメカニズムの解析を行う。
まず、Nos1陽性神経細胞の活動状態を解析するため、ファイバーフォトメトリー法を用いて、自由行動マウスのNos1陽性神経細胞の活動を計測する。そして、このマウスに寒冷暴露や運動、高脂肪食摂餌などを行い体内の生理状態を変化させ、Nos1陽性神経細胞の活動がどのように変化するかを解析する。
また、Nos1陽性神経細胞の上流と下流の神経回路の構造変化を捉えるため、Nos1陽性神経細胞の上流神経細胞の数、末梢組織へ投射するNos1陽性神経細胞の数についてPRVをNos1神経細胞または末梢組織に接種することにより解析する。これらの数が変化していた
場合、その変化を引き起こした原因を探索する。予備実験の結果から、リモデリングに神経新生は関わっていない可能性が示唆されている。そのため今年度の実験ではシナプス可塑性など神経細胞同士の接合様式が代謝変化により変化する可能性に注目して実験を進める。ウイルストレーサー感染細胞やNos1陽性神経細胞における、シナプス可塑性関連因子の発現を解析し、ウイルスベクターによる過剰発現系や薬剤投与を介して人為的にシナプス可塑性などを阻害し、リモデリングへの影響を調べる。
これらの実験を通して、脂質代謝を制御するNos1陽性神経細胞を中心とした神経回路が生理状態に応じてどのように変化するのか、そしてそれを変化させるメカニズムは何なのか、という問いに対する答えを明らかにする。
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