Genetic susceptibility to radiation-induced breast cancer: establishment of an animal model for developing prevention strategy

• Project/Area Number: 23K21752
• Project/Area Number (Other): 21H03601 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 63020:Radiation influence-related
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: 今岡 達彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学研究所 放射線影響予防研究部, グループリーダー (40356134)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2024: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2023: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 放射線感受性個人差 / 遺伝性乳がん / 動物モデル / 発がん機序 / がん予防

Outline of Research at the Start

放射線は被ばくの量に応じてがんリスクを高めるが、そのリスクの遺伝的な個人差についてはよくわかっていない。数百人に1人が持つと言われるBRCA遺伝子の変異は、遺伝性乳がんの原因の一つである。BRCA遺伝子は、放射線等が作るDNA損傷を修復する遺伝子でもある。研究代表者らが独自に開発したBrca1変異ラットは、通常のラットと比べて、放射線被ばく後に高い乳がんリスクを示す。本研究では、このラットにおいて放射線被ばく後に乳がんが発生する仕組みを解明し、その仕組みを元にした被ばく後の乳がん予防法の基盤を開発する。その研究成果は、高感受性の素因を持つ人の放射線医療とがん予防に貢献する。

Outline of Annual Research Achievements

放射線被ばくによるがんリスクの遺伝的個人差はよくわかっていない。BRCA遺伝子変異は、保持者が比較的多く、がんリスクへの影響が大きく、放射線が作るDNA損傷の修復にも関係する。BRCA1変異のラットモデルにおける放射線がんリスクの機序を解明して予防法の基盤とするため、本年度は以下の研究を行った。遺伝子変異蓄積機序の解明のため、本ラットにおいてヘテロ欠損による発現量低下の効果（ハプロ不全）によりDNA損傷修復能が低下する可能性を検討した。本ラット及び野生型ラットの乳腺組織でDNA二重鎖切断マーカーを評価したところ、放射線照射後24時間までの修復速度に大きな違いはなかった。また、Brca1ハプロ不全により変異蓄積速度が増加する可能性を検討するため、本ラットの乳がんの凍結検体から腫瘍細胞を単離し、ゲノムDNAのエクソームを解析する実験を進めた。また、ウェスタンブロッティング及び組織切片においてラットBrca1を認識する抗体を見つけることができた。実験に用いるリードスルー化合物について検討し、すでに腫瘍抑制効果が報告されている抗生物質と、非抗生物質PTC124を選定した。遺伝子変異蓄積以外の機序の解明のため、Brca1ハプロ不全が乳腺の遺伝子発現に及ぼす影響を網羅的に解析した。様々な年齢における本ラット及び野生型ラットの正常乳腺組織のトランスクリプトームデータを昨年度に続いて追加収集し、これらの年齢に共通して両ラット間で異なる遺伝子発現の特徴を探索した。その結果、遺伝子セットエンリッチメント解析によって、Brca1ヘテロ欠損ラットの正常な乳腺組織においていくつかの機能を持つ遺伝子群の発現変動を見いだした。Brca1ハプロ不全と乳腺上皮細胞を構成する各細胞の割合の関係を調べるため、本ラット及び野生型ラットの正常乳腺組織において各細胞のマーカーを免疫染色により解析する実験に着手した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

R5年度計画であった、DNA二重鎖切断修復速度解析、Brca1タンパク質の解析、乳がんエクソーム解析、リードスルー薬剤の検討を順調に進めたため。また、正常組織のトランスクリプトームデータを解析して、Brca1ハプロ不全に関連する経路を特定することに成功し、乳腺上皮細胞を構成する各細胞の割合の解析にも着手したため。

Strategy for Future Research Activity

概ね順調に進んでいることから、今年度得られた結果に基づいて、遺伝子変異蓄積機序の解明及びトランスクリプトームレベルの機序の解明をゲノミクス及び分子マーカーの解析によって進める。

Research Products

• [Journal Article] BRCA1 haploinsufficiency impairs iron metabolism to promote chrysotile‐induced mesothelioma via ferroptosis resistance (2023)
  • Author(s): Luo Yaguang、Akatsuka Shinya、Motooka Yashiro、Kong Yingyi、Zheng Hao、Mashimo Tomoji、Imaoka Tatsuhiko、Toyokuni Shinya
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 4 Pages: 1423-1436
  • DOI: 10.1111/cas.15705
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Modifiers of radiation effects on breast cancer incidence revealed by a reanalysis of archival data of rat experiments (2023)
  • Author(s): Imaoka Tatsuhiko、Nishimura Mayumi、Daino Kazuhiro、Kakinuma Shizuko
  • Journal Title: Journal of Radiation Research Volume: 64 Issue: 2 Pages: 273-283
  • DOI: 10.1093/jrr/rrac090
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Brca1^L63X/+ rat is a novel model of human BRCA1 deficiency displaying susceptibility to radiation-induced mammary cancer (2022)
  • Author(s): Yuzuki Nakamura, Jo Kubota, Yukiko Nishimura, Kento Nagata, Mayumi Nishimura, Kazuhiro Daino, Atsuko Ishikawa, Takehito Kaneko, Tomoji Mashimo, Toshiaki Kokubo, Masaru Takabatake, Kazumasa Inoue, Masahiro F
  • Journal Title: Cancer science Volume: 113 Issue: 10 Pages: 3362-3375
  • DOI: 10.1111/cas.15485
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BRCA1 haploinsufficiency promotes chromosomal amplification under Fenton reaction-based carcinogenesis through ferroptosis-resistance (2022)
  • Author(s): Kong Yingyi、Akatsuka Shinya、Motooka Yashiro、Zheng Hao、Cheng Zhen、Shiraki Yukihiro、Mashimo Tomoji、Imaoka Tatsuhiko、Toyokuni Shinya
  • Journal Title: Redox Biology Volume: 54 Pages: 102356-102356
  • DOI: 10.1016/j.redox.2022.102356
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DOSE-RATE EFFECT OF RADIATION ON RAT MAMMARY CARCINOGENESIS AND AN EMERGING ROLE FOR STEM CELL BIOLOGY (2022)
  • Author(s): Imaoka Tatsuhiko、Nishimura Mayumi、Daino Kazuhiro、Hosoki Ayaka、Kudo Ken-ichi、Iizuka Daisuke、Nagata Kento、Takabatake Masaru、Nishimura Yukiko、Kokubo Toshiaki、Morioka Takamitsu、Doi Kazutaka、Shimada Yoshiya、Kakinuma Shizuko
  • Journal Title: Radiation Protection Dosimetry Volume: 198 Issue: 13-15 Pages: 1036-1046
  • DOI: 10.1093/rpd/ncac050
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copenhagen Rats Display Dominantly Inherited Yet Non-uniform Resistance to Spontaneous, Radiation-induced, and Chemically-induced Mammary Carcinogenesis (2022)
  • Author(s): NISHIMURA MAYUMI、IMAOKA TATSUHIKO、DAINO KAZUHIRO、NISHIMURA YUKIKO、KOKUBO TOSHIAKI、TAKABATAKE MASARU、KAKINUMA SHIZUKO、SHIMADA YOSHIYA
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 42 Issue: 5 Pages: 2415-2423
  • DOI: 10.21873/anticanres.15720
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of mammary cancer in γ-irradiated F1 hybrids of susceptible Sprague-Dawley and resistant Copenhagen rats, with copy-number losses that pinpoint potential tumor suppressors (2021)
  • Author(s): Nishimura Mayumi、Daino Kazuhiro、Fukuda Maki、Tanaka Ikuya、Moriyama Hitomi、Showler Kaye、Nishimura Yukiko、Takabatake Masaru、Kokubo Toshiaki、Ishikawa Atsuko、Inoue Kazumasa、Fukushi Masahiro、Kakinuma Shizuko、Imaoka Tatsuhiko、Shimada Yoshiya
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 16 Issue: 8 Pages: 5968-5968
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0255968
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Exploring genomic aberrations in radiation-associated mammary carcinomas arising in the Brca1 heterozygous mutant rat model (2023)
  • Author(s): 中村 柚月 , 臺野 和広 , 石川 敦子 , 西村 由希子 , 永田 健斗 , 柿沼 志津子 , 高畠 賢 , 井上 一雅 , 今岡 達彦
  • Organizer: 日本放射線影響学会第66回大会
• [Presentation] Modification of radiation-related breast cancer risk by age, lifestyle, and genetic factors in rats (2023)
  • Author(s): Imaoka Tatsuhiko , Nishimura Mayumi , Nakamura Yuzuki , Nagata Kento , Daino Kazuhiro , Takabatake Masaru , Nishimura Yukiko , Shimada Yoshiya , Kakinuma Shizuko
  • Organizer: The 17th International Congress for Radiation Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brca1変異ラットを用いた放射線関連乳がんのBrca1正常アリル不活性化の検証 (2023)
  • Author(s): 中村 柚月 , 臺野 和広 , 石川 敦子 , 柿沼 志津子 , 高畠 賢 , 井上 一雅 , 今岡 達彦
  • Organizer: がん予防学術大会2023金沢
• [Presentation] Hormone receptor expression and the aberration of the Brca1 gene of radiation-associated mammary cancer in the Brca1 heterozygous mutant rats (2023)
  • Author(s): Nakamura Yuzuki , Kubota Jo , Daino Kazuhiro , Ishikawa Atsuko , Takabatake Masaru , Inoue Kazumasa , Kakinuma Shizuko , Imaoka Tatsuhiko
  • Organizer: The 17th International Congress for Radiation Research Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Individualizing radiation cancer risk: insights from animal studies (2023)
  • Author(s): Imaoka Tatsuhiko , Nagata Kento , Nakamura Yuzuki , Nishimura Yukiko , Takabatake Masaru , Yamada Yutaka , Kai Michiaki , Daino Kazuhiro , Nishimura Mayumi , Shimada Yoshiya , Kakinuma Shizuko
  • Organizer: 7th International Symposium on the System of Radiological Protection
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Brca1ヘテロ接合性変異ラットモデルにおける放射線誘発乳がんのサブタイプおよび発がん機序の解析 (2022)
  • Author(s): 中村 柚月, 臺野 和広, 石川 敦子, 西村 由希子, 永田 健斗, 鱧屋 隆博, 柿沼 志津子, 福士 政広, 井上 一雅, 高畠 賢, 今岡 達彦
  • Organizer: 第2回若手放射線影響研究会
• [Presentation] Brca1ヘテロ欠損ラットモデルの放射線誘発乳がんに対する感受性およびゲノムの解析 (2022)
  • Author(s): 中村 柚月, 久保田 丈, 西村 由希子, 永田 健斗, 西村 まゆみ, 臺野 和広, 石川 敦子, 高畠 賢, 井上 一雅, 福士 政広, 柿沼 志津子, 今岡 達彦
  • Organizer: 環境研セミナー 第８回低線量放射線研究交流会
  • Invited
• [Presentation] Brca1ヘテロ欠損モデルラット（Brca1L63X/+ラット）における 放射線誘発乳がんの発がんメカニズムの解析 (2022)
  • Author(s): 中村 柚月, 久保田 丈, 臺野 和広, 柿沼 志津子, 福士 政広, 井上 一雅, 高畠 賢, 今岡 達彦
  • Organizer: 第59回アイソトープ・放射線研究発表会
• [Presentation] Statistical evaluation of interaction between radiation and age/lifestyle factors using rat mammary carcinogenesis data (2022)
  • Author(s): Imaoka Tatsuhiko, Nishimura Mayumi, Daino Kazuhiro, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Ferroptosis-resistance in rodent cancer models (2022)
  • Author(s): Shinya Toyokuni, Yingyi Kong, Shinya Akatsuka, Yashiro Motooka, Hao Zheng, Tomoji Mashimo, Tatsuhiko Imaoka
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Modification of radiation-associated breast cancer risk by age, lifestyle and genetic factors in rats: a review of QST-NIRS studies (2022)
  • Author(s): Imaoka Tatsuhiko, Nishimura Mayumi, Nakamura Yuzuki, Nagata Kento, Daino Kazuhiro, Takabatake Masaru, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: Workshop Individual Response to Ionizing Radiation
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic analysis of breast cancer in the Brca1L63X/+ rat model (2022)
  • Author(s): Nakamura Yuzuki, Daino Kazuhiro, Ishikawa Atsuko, Kakinuma Shizuko, Imaoka Tatsuhiko
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Validation of reduced ovarian reserve in BRCA1 haploinsufficient rats (2022)
  • Author(s): Reina Sonehara, Yashiro Motooka, Hiroaki Kajiyama, Tomoji Mashimo, Tatsuhiko Imaoka, Shinya Toyokuni
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Ferroptosis resistance is induced by BRCA1 deficiency in asbestos-induced mesothelioma (2022)
  • Author(s): Yaguang Luo, Yashiro Motooka, Shinya Akatsuka, Tomoji Mashimo, Tatsuhiko Imaoka, Shinya Toyokuni
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Brca1L63X/+ rats exhibit radiation-associated increase in mammary carcinogenesis retaining Brca1 heterozygosity (2021)
  • Author(s): Imaoka Tatsuhiko , Daino Kazuhiro , Nishimura Mayumi , Arai Masami , Saito Mitsue , Shimada Yoshiya , Kakinuma Shizuko
  • Organizer: The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] Genomic and immunohistochemical analyses of radiation-induced mammary carcinoma in the rat model of hereditary breast cancer (2021)
  • Author(s): 中村 柚月 , 久保田 丈 , 柳原 啓見 , 高畠 賢 , 臺野 和広 , 井上 一雅 , 福士 政広 , 柿沼 志津子 , 今岡 達彦
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第64回大会