| Project/Area Number |
23K21755
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| Project/Area Number (Other) |
21H03606 (2021-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2021-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 63030:Chemical substance influence on environment-related
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| Research Institution | Tokushima Bunri University |
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Principal Investigator |
冨永 貴志 徳島文理大学, 神経科学研究所, 教授 (20344046)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梶原 利一 明治大学, 理工学部, 専任准教授 (60356772)
高島 一郎 第一工科大学, 工学部, 教授 (90357351)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | 膜電位計測 / VSD / 光計測 / BPA / 膜電位感受性色素 / 遅発神経毒性 / E/Iバランス / ビスフェノールA / 海馬 / 過興奮 / 前帯状皮質 / 膜電位イメージング / 遅発毒性 / 神経回路 / GEVI / 神経回路毒性 |
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| Outline of Research at the Start |
環境中の化学物質やその他の物理化学的要因は、特に発生発達期に加わることで遅発性の脳機能障害を引き起こす。急性の細胞毒性とは異なり、病的な状態につながる神経回路機構の多くは明らかでない。多くの神経精神疾患においても、原因遺伝子が同定されてもその神経回路機構は明確ではないことが多い。一方、神経回路の異常として、どちらの場合も回路の過剰興奮や過剰抑制が見られる。その結果として、作業記憶障害などの脳機能障害が引き起こされる。本研究では、この回路の興奮（E）・抑制（I）を定量的に検出する手法として、これまで研究してきた膜電位イメージングを採用し、新たな解析法として確立することを企画している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、環境中の化学物質による遅発性の脳機能障害の早期の網羅的検出方法の確立を目標としている。検出法として膜電位イメージング法を用い、神経回路の興奮（E）・抑制（I）への過剰な傾き（E/I不均衡）を定量する手法を確立しようとしている。試験化学物質としてビスフェノールA（BPA）、BPA代替化合物、BPA関連化合物を用いた。この研究はほぼ終了し、BPA類の急性影響の網羅的解析を終了することができ、現在、投稿中である。この研究を進めている間に問題となったのが、海馬回路の主要な3シナプスをイメージングする際に、刺激電極を移動し、さらには視野を調整して計測するために時間がかかることであった。
現在、2台の全く同様に組み立てたイメージングリグを並列して動かすことで1匹のマウスから得られるデータを増やしているが、上述のような刺激電極の移動、視野の移動など時間をかけて行う実験操作が途中で挿入され、得られるデータに限りがあった。これを解決するために、光学系を微調整しマウス海馬の全体がちょうど1視野に収まるように改造するとともに、マイクロマニピュレーターを増設し、さらには刺激回路をマイクロマニピュレーターで切り替えられる装置を作成した。これらのことにより、ほぼ、全自動で1スライスからのデータを取得することができるようになり、実験の精度が格段に上がった。
これらのデータは他の病態モデルマウス（脳梗塞モデル）や老齢マウスへの適用で期待通りの効果を上げている。これらのマウスでも、本研究で中心的な課題としている過剰興奮が病態の中心的な役割を果たしていることを明らかにしつつある。BPA類の影響に関しては、現在、胎生期から離乳までの発生発達期の投与の遅発影響を定量しようとしている。
脳梗塞モデルでは、脳梗塞を発生させる物質の急性影響を調べ、バルプロ酸の急性影響も調べている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
光計測用の計測装置の改善は順調に進んでおり、論文の準備もできている。また前帯状皮質のマップに関する論文を出版することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、この検査法を海馬だけでなく他の脳領域にも広げること、興奮・抑制バランスの破綻のメカニズムを調べるために興奮・抑制の同時イメージングを行うことを次の目標としている。他の脳領域としては、前頭野に着目し、特に前帯状皮質を中心としたイメージングを行いながら機能マップを作成している。昨年度は前帯状皮質の機能マップに関する論文を完成させた。これへの薬物影響を調べようとしている。興奮・抑制の同時イメージングを行う上で技術的要件はまだ高いが、GEVIの発現とその最も容易な検証であるin vivo標本でのイメージング法の開発を進めている。 幼若動物や老年動物などの生理的変化に伴う回路応答について基礎データを収集し、毒性影響の評価に繋げられるようにしている。いくつかの関連論文を用意している。
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