NVセンター導入ナノダイヤモンドを基盤とする生体内計測システムの創出

• Project/Area Number: 23K21857
• Project/Area Number (Other): 21H03832 (2021-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2021-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 90120:Biomaterials-related
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: 長田 健介 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 分子イメージング診断治療研究部, グループリーダー (10396947)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 浩之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 量子機能創製研究センター, 主任研究員 (30354947)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: ナノダイヤモンド / NVセンター / ナノ量子センサー / PEG化 / ステルス化 / ナノセンサー

Outline of Research at the Start

ダイヤモンドの窒素－空孔（NV）センターは、周囲の物理的・化学的環境を探知できる量子センサーである。本研究では、ナノメートルサイズのダイヤモンド（ND）に対し、電子線加速機を使ってNVセンターを多数造り込むことと、生体適合性高分子で表面修飾し、ステルス性を付与する方法論の開発を行う。これによって、細胞や体の中で執り行われている化学反応を計測することを可能とする生体ナノ量子センサーシステムを創出することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

細胞や体の中の局所でおこっている化学反応を捉えることができれば、生命科学の発展に資するのみならず、その知見を創薬と医療に展開し、健康社会を充実させることにもつながる。ナノダイヤモンド（ND）に存在する「窒素－空孔（NV）センター」は、それを可能にするポテンシャルな素材として注目されている。しかしながら、ND中のNVセンターは極少量しか含まれていないこと、ならびに生体環境中において粒子間ならびに生体物質間で凝集してしまうことが応用の妨げとなっている。本研究では、電子線加速機を使ってND中にNVセンターを人工的に多数造り込むこと、ならびに高分子化学技術によって生体適合性高分子であるポリエチレングリコール（PEG）を修飾して凝集を抑制することを行い、応用への壁を乗り越えることを目的としている。
初年度は、生体計測応用に最も汎用的と考えられる粒径50nmのNDに対して、NVセンター増設とPEG修飾法の基礎検討を進めた。22年度は、各種条件検討を進め、NV-由来の蛍光強度が増大したNDを得た。NDのPEG修飾法については、各種分光法、表面電位測定、酸塩基滴定、熱重量測定、比表面積測定を用いて反応の進行を定量的に解析しつつ、修飾するPEGの分子量を2k - 40kに拡張した。その際、分子量の異なるPEG修飾の効果を定量するために、隣接PEG鎖との重なり合い度をパラメータとして定義し、反応条件およびアルブミンをモデルとしてタンパク質吸着抑制効果を検証した。これにより、PEG分子量、重なり合い度、タンパク質吸着抑制効果の相互相関を明らかにした。23年度は、タンパク質吸着抑制効果の優れたPEG化ナノダイヤモンドの体内動態検証に進んだ。PEG化していないものは投与後肺に大部分が集積するのに対し、PEG化したものはそれが大幅に減少することが示され、生体応用に向けたPEG化の効果が実証された。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ミシガン大学/オハイオ州立大学(米国)
• [Int'l Joint Research] マインツ大学(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] ライデン大学(オランダ)
• [Int'l Joint Research] ミシガン大学/オハイオ州立大学(米国)
• [Int'l Joint Research] マインツ大学(ドイツ)
• [Journal Article] Block copolymer-stabilized MOF hybrids loading Pd nanoparticles enable tumor remission through near-infrared photothermal therapy (2024)
  • Author(s): Shang-Wei Li, Ming-Feng Hsieh, Taehun Hong, Pengwen Chen, Kensuke Osada, Xueying Liu, Ichio Aoki, Jiashing Yu, Kevin C.-W. Wu, Horacio Cabral
  • Journal Title: Advanced NanoBiomed Research Volume: - Issue: 1
  • DOI: 10.1002/anbr.202470011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Quantification of poly(ethylene glycol) crowding on nanodiamonds toward quantum biosensor for improved prevention effects on protein adsorption and lung accumulation (2024)
  • Author(s): K. Rikiyama, N. Maehara, H. Abe, Y. Nishimura, H. Yukawa, K. Kaminaga, R. Igarashi, K. Osada
  • Journal Title: Langmuir Volume: - Issue: 18 Pages: 9471-9480
  • DOI: 10.1021/acs.langmuir.3c03988
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Self-Folding Macromolecular Drug Carrier for Cancer Imaging and Therapy (2023)
  • Author(s): S. Gao, Y. Miura, A. Sumiyoshi, S. Ohno, K. Ogata, T. Nomoto, M. Matsui, Y. Honda, M. Suzuki, M. Iiyama, K. Osada, I. Aoki, N. Nishiyama
  • Journal Title: Advanced Science Volume: 11 Issue: 7 Pages: 2304171-2304171
  • DOI: 10.1002/advs.202304171
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Size-tunable PEG-grafted copolymers as a polymeric nanoruler for passive targeting muscle tissues. (2022)
  • Author(s): M. Naito, Y. Watanuki, K. Toh, J. Yum, B. S. Kim, K. Taniwaki, S. Ogura, H. Ishida, M. Cho, H. Chaya, K. Miyajima, K. Osada, K. Minegishi, Y. Aoki, Y. Yamasaki, K. Miyata,
  • Journal Title: Journal of Controlled Release Volume: 347 Pages: 607-614
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.05.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Delivery of aPD-L1 antibody to i.p. tumors via direct penetration by i.p. route: beyond EPR effect. (2022)
  • Author(s): M. Yamamoto, T. Kurino, R. Matsuda, H. S. Jones, Y. Nakamura, T. Kanamori, A. B. Tsuji, A. Sugyo, R. Tsuda, Y. Matsumoto, Y. Sakurai, H. Suzuki, M. Sano, K. Osada, T. Uehara, Y. Ishii, H. Akita, Y. Arano, A. Hisaka, H. Hatakeyama,
  • Journal Title: Journal of Controlled Release Volume: 352 Pages: 328-337
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.10.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Size-controlled bimodal in vivo nanoprobes as near-infrared phosphors and positive contrast agents for magnetic resonance imaging (2021)
  • Author(s): K. Okubo, R. Takeda, S. Murayama, M. Umezawa, M. Kamimura, K. Osada, I. Aoki, K. Soga,
  • Journal Title: Science and Technology of Advanced Materials Volume: 22 Issue: 6 Pages: 160-172
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics13060800
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bridging mRNA and polycation using RNA oligonucleotide derivatives improves the robustness of polyplex micelle for efficient mRNA delivery. (2021)
  • Author(s): N. Yoshinaga, S. Uchida, A. Dirisala, M. Naito, K. Koji, K. Osada, H. Cabral, K. Kataoka,
  • Journal Title: Advanced Healthcare Materials, Volume: - Issue: 9 Pages: 2102016-2102016
  • DOI: 10.1002/adhm.202102016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Liver sinusoidal wall coating polymer to promote the efficacy of gene therapy drugs, The 40th International Conference of Photopolymer Science and Technology (2023)
  • Author(s): K. Osada
  • Organizer: The 40th International Conference of Photopolymer Science and Technology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Polymeric Architectures to Perform Virus Functions and its Challenge to Pancreatic Cancer (2023)
  • Author(s): K. Osada
  • Organizer: International Conference on Precision Nanomedicine in Theranostics & The 2023 Annual Meeting of Taiwan Nanomedicine Society
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ナノダイヤモンドの定量的PEG化 (2023)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 量子生命科学先端フォーラム2023夏の研究会
• [Presentation] 生体量子センシングのためのナノダイヤモンドの定量的PEG化 (2023)
  • Author(s): 長田健介, 力山和晃
  • Organizer: 第72回高分子討論会
  • Invited
• [Presentation] 日本学術振興会特別研究員応募書類作成で気をつけたいこと (2023)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: NITech PGCプログラム日本学術振興会特別研究員申請支援セミナー
  • Invited
• [Presentation] 高分子で挑む膵臓がんの遺伝子/核酸治療 (2023)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 増殖制御遺伝子TOB研究会
• [Presentation] Quantification of PEG crowding grafted onto nanodiamonds (2023)
  • Author(s): K. Osada
  • Organizer: The 11th Conference on Exploring Next-Generation Materials Science and Nanoscience (11thCENG-MSN) and Workshop on Soft and Nano Materials Orchestrated with Wisdom from Japan 2024 (SNOWJ2024)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nano-Ruler MRI contrast agent to detect inflammatory vasculature (2023)
  • Author(s): K. Osada, N. Maehara, A. Sumiyoshi, M. Naito, K. Miyata, I. Aoki,
  • Organizer: The 11th Takeda Science Foundation Symposium on Pharmasciences, Congres Convention Center
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nano-Ruler MRI contrast agent to detect inflammatory vasculature (2023)
  • Author(s): K. Osada
  • Organizer: MRI Symposium Osaka
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Transient stealth coating of liver sinusoidal wall by PEG for retargeting nanomedicines (2023)
  • Author(s): K. Osada
  • Organizer: 1st Workshop on Soft and Nano Materials Orchestrated with Wisdom from Japan and Korea 2024
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 生体量子センシングのためのナノダイヤモンドの定量的PEG化 (2023)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 第13回ナノバイオ若手ネットワーキングシンポジウム
• [Presentation] Polymers for cancer therapy and diagnosis (2023)
  • Author(s): K. Osada
  • Organizer: Seminar in Division of BioTherapeutics, Leiden Univeristy
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Artificial viruses to target cancers by polymer nanoassembly technology (2023)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: OIST Seminar
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 化学で生命に迫る ～高分子化学でがんに挑む (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 東進ハイスクール未来発見講座
  • Invited
• [Presentation] ナノダイヤモンドの定量的PEG化の試み (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 量子計測技術による細胞生物物理学の進展と生命のパラメトリク生理機能の解明への展開
  • Invited
• [Presentation] がん微小環境を診る高分子造影剤の開発とPDXモデルへの適用 (2022)
  • Author(s): 長田健介, 力山和晃, 綿貫裕介, 内藤瑞, 宮田完二郎, 住吉晃, 青木伊知男
  • Organizer: 第38回日本DDS学会
• [Presentation] がん微小環境を診る高分子造影剤の開発とPDXモデルへの適用 (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 第71回高分子討論会
  • Invited
• [Presentation] 高分子化学を道具にがんに挑戦する試みとナノダイヤモンド量子計測への展開 (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 大阪大学蛋白研セミナー
  • Invited
• [Presentation] 高分子化学を道具にがんに挑戦する研究 (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 茨城県立水戸第一高等学校大学模擬講義
  • Invited
• [Presentation] がん微小環境を診る高分子造影剤の開発とPDXモデルへの適用 (2022)
  • Author(s): 長田健介, 力山和晃, 綿貫裕介, 内藤瑞, 宮田完二郎, 住吉晃, 青木伊知男
  • Organizer: 第44回バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] A safe liver sinusoidal wall coating agent to promote the efficacy of gene therapy drugs (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: International Symposium on Chemistry 2022 and the 2nd Kyutech-KKU International Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A safe liver sinusoidal wall coating agent to promote the efficacy of gene therapy drugs (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: The 5th International Conference on Nanospace Materials 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Through the stromal barrier to pancreatic cancer cell nests: Single-stranded DNA-packaged polyplex micelle as AAV-inspired compact gene vector (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: The 5th International Workshop by the 174th Committee on Coexistence of Biology and Nanodevices
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A safe liver sinusoidal wall coating agent to promote the efficacy of gene therapy drugs (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: The 4th International Conference on Materials Research and Innovation
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 化学で生命を作る挑戦 (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: MRI Collaborator’s Workshop 2022
  • Invited
• [Presentation] ナノメディシンの送達効率を高める肝類洞内皮壁高分子コーティング剤 (2021)
  • Author(s): 長田健介, Anjaneyulu Dirisala, 内田智士, 片岡一則
  • Organizer: 第15回日本分子イメージング学会
• [Presentation] 膵臓がんの間質を超える一本鎖DNA内包ポリプレックスミセル (2021)
  • Author(s): 長田健介, Theofilus A. Tockary, 片岡一則
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 高分子で作る人工ウイルスと遺伝子治療への展開 (2021)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: CSJ化学フェスタ
  • Invited
• [Presentation] DNAをたたむ、遺伝子を発現させる、病気を治す (2021)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 茨城県立水戸第一高等学校大学模擬講義
  • Invited
• [Presentation] 非ウイルス性遺伝子治療 ～新しい遺伝子ベクターの設計と医療への応用～ (2021)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: BioJapan
• [Presentation] 核酸デリバリーシステムにおける核酸とポリアミノ酸との相互作用解析 (2021)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: BINDS NMR報告会
• [Presentation] 生体計測を目指したナノダイヤモンド量子センサーの開発 (2021)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: スイゼンジノリ・サクラン研究会
  • Invited
• [Presentation] ナノダイヤモンドを用いた生体ナノ量子センサーの開発 (2021)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: 福岡工業大学総合研究機構エレクトロニクス研究所講演会
  • Invited
• [Presentation] Single-stranded DNA-packaged Polyplex Micelle as AAV-inspired Compact Gene Vector to Systemically Target Stroma-rich Pancreatic Cancer (2021)
  • Author(s): 長田健介
  • Organizer: ICMARI2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] Drug Delivery System (2022)
  • Author(s): 長田健介
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 日本DDS学会
• [Book] 高分子 (2021)
  • Author(s): 長田健介
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 高分子学会
• [Book] Drug Delivery System (2021)
  • Author(s): 青木伊知男, 長田健介, 住吉晃, Bakalova Rumiana
  • Total Pages: 17
  • Publisher: 日本DDS学会
• [Patent(Industrial Property Rights)] 単一高分子からなる自己凝集型ミセル (2023)
  • Inventor(s): 三浦裕,西山伸宏,ガオシャン,青木伊知男,長田健介,住吉晃,他
  • Industrial Property Rights Holder: 東京工業大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
• [Patent(Industrial Property Rights)] 修飾済基材，修飾済基材の製造方法，及び，修飾済基材における重なり合い密度の評価方法 (2023)
  • Inventor(s): 長田健介, 力山和晃
  • Industrial Property Rights Holder: 量子科学技術研究開発機構
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
• [Patent(Industrial Property Rights)] 単一高分子粒子、活性分子複合体、単一高分子粒子の製造方法、腫瘍サイズの計測方法、腫瘍内の微細構造の計測方法、生体組織のイメージング方法、ドラッグデリバリーシステム、造影剤キット (2023)
  • Inventor(s): 長田健介, 力山和晃, 住吉晃, 青木伊知男, 内藤瑞, 等
  • Industrial Property Rights Holder: 長田健介, 力山和晃, 住吉晃, 青木伊知男, 内藤瑞, 等
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 単一高分子粒子、活性分子複合体、単一高分子粒子の製造方法、腫瘍サイズの計測方法、腫瘍内の微細構造の計測方法、生体組織のイメージング方法、ドラッグデリバリーシステム、造影剤キット (2022)
  • Inventor(s): 長田健介, 力山和晃, 住吉晃, 青木伊知男, 内藤瑞, 等
  • Industrial Property Rights Holder: 長田健介, 力山和晃, 住吉晃, 青木伊知男, 内藤瑞, 等
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022