| Project/Area Number |
23K23156
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| Project/Area Number (Other) |
22H01888 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 28010:Nanometer-scale chemistry-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
森田 剛 千葉大学, 大学院理学研究院, 准教授 (80332633)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
墨 智成 岡山大学, 異分野基礎科学研究所, 准教授 (40345955)
東 顕二郎 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (40451760)
今村 比呂志 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 助教 (40552485)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,970,000 (Direct Cost: ¥6,900,000、Indirect Cost: ¥2,070,000)
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| Keywords | 高分子ナノミセル / 治療薬徐放作用 / ペアポテンシャル / 小角散乱 / 不均一凝集 / 相互作用ポテンシャル / メゾスケール凝集 |
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| Outline of Research at the Start |
治療薬を包含した高分子ナノミセルの「相互作用場」を解明する. 特に, 高分子濃度が15wt%以上において, 体温付近にて昇温過程で特徴的にゲル化する挙動が知られており, 研究グループが独自に開発した手法により研究目的の達成を目指す. ゾル-ゲル転移付近での相互作用場の解析は, 2023年度の研究にて達成することができた. この手法を用いて, さらに, 体内血中等の投与環境下を模した各種条件(pH,塩効果,タンパク質共存等)で研究を進める.
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| Outline of Annual Research Achievements |
高分子ミセルの優れた薬物送達機能のoriginは何か?, 基礎科学的に解明し高機能化への指針を示すことが本研究の目的である. この目的を達成するため, ナノ構造化学的観点から, 高分子ナノコロイドがいかなる相互作用場を持つか?, 中心コアや周囲シェル部における高分子鎖の化学構造が変化すると, 相互作用場にいかなる変化が生じるのか?, 温度, pH, および, 塩濃度依存性がいかなるものか?, 以上の解明を目指し研究を進めた.
本研究グループは, 高分子ミセルの相互作用場に関して, 世界に先駆けて純水中での解明に成功した. 新たに, 温度, pH, および, 塩濃度依存性の知見を蓄積し, 普遍性ある起源の理解を進めることを本研究課題で目指している. 小角X線散乱(小さい角度域に生じるX線散乱)のシグナルに基づき, 高分子ミセル粒子, 系中の孤立高分子鎖, 高分子ミセル外周部, および, 薬物に対し, 散乱体形状に関する情報(形状因子)を求め, 粒子間干渉効果を含んだ散乱シグナルと組み合わせることで薬物包含高分子ミセル間の情報(構造因子)を求めるものである. 構造因子を初期データとして, モデル関数に依存しない液体論を用いてペアポテンシャルを解析しており, 本研究にて適用する液体論ではOrnstein-Zernikeの積分方程式中の直接相関関数と相互作用ポテンシャル関数に対し, 相互作用の過剰分を考慮するとともに, closure式中に追加の関係式としてRandom phase approximationを追加することで全相関関数h(r)がモデル関数を含まない形で表される理論系である. 特に本年度は, 温度依存性について詳細に検討し, さらに, 粒子間の相互作用が比較的弱いとされる高分子ミセルについても詳細な解析を進めた.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高分子ナノミセルは高分子鎖が疎水性部分をコア部として自己集合した球状ナノ粒子である. 優れた薬物送達作用を示し, この薬物送達特性の起源を理解し高機能化への指針を示すことを本研究の目的としている. 治療薬を包含した高分子ナノミセルの「相互作用場」の解明を目指し, 新たに温度, pH, および塩濃度依存性の知見を蓄積し, 普遍性ある起源の理解を進める観点において, 研究期間初年度において, 温度依存性に関する詳細な知見を得ることができた. また, 両親媒性高分子鎖における化学構造が異なる系の検討も進めることができ, 優れた薬物送達作用を示すナノ高分子ミセルの特徴に関して, より深い理解が可能となった. さらに, 濃度依存性についての検討の中で, 高濃度域における温度依存性の解析も大きく進めることができた. 以上から, おおむね順調に進展していると判断される.
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| Strategy for Future Research Activity |
基盤となる知見として高分子鎖そのものの疎水性と親水性を解析する. 高分子ミセルは両親媒性の高分子鎖から構成される. 通常, 親水性と疎水性は, 親水的か疎水的か, いずれかの一軸的な評価が行われる. しかし, 両親媒性の場合, どの程度親水的か, どの程度疎水的か, 各々を独立し, かつ, 定量的に評価することが重要であると考える. 特に本系の場合, 疎水性部分がコアとなり, 疎水性相互作用によりエントロピー的損失を覆して球状ミセルへ自己集合するが, この疎水性度がミセルの構造や安定性に極めて重要である. 親水性度は, 周囲シェルの構造と直接関係し, シェル部の高分子鎖間の相互作用がミセル間相互作用の鍵となる引力場を生じさせていると考えられる. 現状, 「疎水性的」であれば「親水性的でない」, 逆の場合, 「疎水性的」でなければ「親水性的」である, という一軸的な評価にとどまっている. 本研究では, 独自の手法により世界に先駆けて「二軸」にて評価する. 本計画は, 申請者らが取り組んでいる「1-プロパノールプロービング法」とよばれる手法を, 世界に先駆けて, 両親媒性高分子鎖に適用して実施する. 自作の滴定型熱量計を現有しており, 「微分的熱力学」により, ギブズエネルギーの三階微分を解析し, 疎水性と親水性を二軸的に解析する.
さらに引き続き, 高分子ミセルが治療薬を取り込んだ状態での相互作用場の解明を目指す. 優れた薬剤送達効果の理解には, 特徴的な引力場の理解と制御が鍵であることを見出しており, 新たに, 温度, pH, および塩濃度依存性の知見を蓄積し, 高分子鎖化学構造の相違に起因してミセル間相互作用の異なる高分子ミセルとの比較も行いつつ, 普遍性ある起源の理解を進める.
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