| Project/Area Number |
23K23355
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| Project/Area Number (Other) |
22H02087 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
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| Research Institution | Waseda University |
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Principal Investigator |
中田 雅久 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (50198131)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
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| Keywords | 全合成 / 多環式天然物 / 付加環化 / 不斉触媒反応 / 第四級不斉炭素 / 全炭素四級不斉中心 / 不斉全合成 / 立体選択的 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究においては、既存の反応・手法により標的分子の不斉全合成を追及するのではなく、目的の全合成に適した不斉触媒反応を独自に開発し、その活用により汎用合成中間体を創出する。また、高立体選択的分子内[4+2]付加環化の開発による縮環部第四級不斉炭素を備えた多環式骨格構築法の開発を行う。そして、それらの手法を活用することによりponicidin、xerophilusin I、phyllostachysin Fなどのent-kauranoid類やbruceantin、6α-acetoxyanopterine等の抗腫瘍性多環式天然物の世界初不斉全合成を達成することにより、本手法の有効性を実証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
xerophilusin Iの不斉全合成においては、キラル合成中間体の創製をβ-ケトエステルの触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応により検討した。その結果、収率93%で93% eeの生成物を得た。生成物は各種ent-kauranoid類のみならずgem-ジメチル基を備えた天然物のキラル合成中間体として有用である。また、生成物とシアン化物イオンの反応により得た化合物の高立体選択的アルキニル化による第四級不斉炭素の構築に成功した。生成物の絶対配置はX線結晶構造解析によりxerophilusin Iの絶対配置と一致することを確認した。第四級不斉炭素を備えたこの生成物は各種テルペンの有用な合成中間体である。
bruceantinの不斉全合成においては、不斉有機触媒を用いて合成した合成中間体のアリル位にヒドロキシ基を備えたエノールトリフラートのビニル化に成功した。生成物から分子内[4+2]付加環化の基質への誘導を検討中である。
Pd触媒によるチオカルバメートの分子内環化-チオカルボニル化連続反応を開発した。この反応を活用するkobusineの合成計画を立案し、キラル合成中間体創製を触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応により検討した。その結果、高収率で生成物を得た。そのシクロプロパン環はアミンで開環することを確認し、チオカルバメートへの変換を検討中である。
6α-acetoxyanopterineの不斉全合成においては高エナンチオかつ高立体選択的[4+2]付加環化により創製した生成物の各種官能基変換を検討した結果、シアノ基の選択的還元、環化により生成するラクタムを経由する合成ルートが有望であることが分かった。
縮環部第四級炭素にヘテロ原子を備えたメチル基が結合するシスおよびトランスデカリン骨格のPd触媒立体選択的構築法を開発した。トランス縮環生成物は各種天然物の合成中間体として有用である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
xerophilusin Iの不斉全合成においてはβ-ケトエステルの触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応の生成物とシアン化物イオンの反応によりシクロプロパンが開環した。得られたβ-ケトエステルの超原子価ヨウ素化合物を用いたアルキニル化は高収率で高立体選択的に進行し、第四級不斉炭素を含む2連続不斉炭素を構築できた。生成物のニトリル部分はチオエステルへ、アルキン部分はジエンに変換できた。この化合物のLｉｅｂｅｓｋｉｎｄ－Sroglカップリングー[4+2]付加環化の連続反応により所望の骨格構築を確認できた。
bruceantinの不斉全合成においては、分子内[4+2]付加環化の基質として予定していた2H-pyran-2-one誘導体のアリル位ヒドロキシ基のアルキル化が困難であったため、β位にビニル基を備えたアリルアルコール誘導体の分子内[4+2]付加環化を検討することにした。これまでの知見をもとにアリル位にアキシャルヒドロキシ基、β位にビニル基を備えたアリルアルコール誘導体の合成に成功している。
kobusineの不斉全合成においては、β-ケトエステルの触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応により高収率でシクロプロパン体を得た。Eeについては確認中である。生成物のシクロプロパン環はアニシルアミン、アニシルベンジルアミンで開環することを確認した。
6α-acetoxyanopterineの不斉全合成においては、高エナンチオかつ高立体選択的[4+2]付加環化により得た生成物の各種官能基変換を検討し、ニトリルとエステルが近接しているため、イミドやラクタムが形成しやすい知見を得た。また、ブロモアルケンからエノール経由でケトンに変換する試みはヒドロキシ基のβ脱離が容易に進行することが分かった。シアノ基のアミンへの選択的還元はニッケルボライドで進行し、連続してラクタムを与えることが分かった。
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| Strategy for Future Research Activity |
xerophilusin Iの不斉全合成においてはLｉｅｂｅｓｋｉｎｄ－Sroglカップリングー[4+2]付加環化の連続反応は進行したが、立体選択性が低かったため、2H-pyran-2-oneの逆電子要請型[4+2]付加環化を検討する。この反応はいす型遷移状態を経由すると考えられるため立体選択的に所望の生成物を与えると期待される。その生成物からさらなる官能基変換を行い世界初不斉全合成を目指す。
bruceantinの不斉全合成においては合成中間体アリル位ヒドロキシ基にフランカルボン酸をエステル結合で結合し、一重項酸素を用いた反応によりフランをジエノフィルに変換した後、分子内[4+2]付加環化を経由する世界初不斉全合成を目指す。
kobusineの不斉全合成においては触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応の生成物とアニシルアミン、アニシルベンジルアミンの反応で得た生成物のeeおよび絶対配置を決定するとともに、クロロカルバメートへの変換、分子内アシル化、エキソメチレン化、適切な官能基を備えたベンジルグリニャール試薬との反応を経てチオカルバメートを合成し、Pd触媒による分子内環化-チオカルボニル化連続反応、酸化的脱芳香族化－[4+2]付加環化連続反応を経由する世界初不斉全合成を目指す。
6α-acetoxyanopterineの不斉全合成においてはメタアクリロニトリルと2H-pyran-2-one誘導体の高エナンチオかつ高立体選択的な[4+2]付加環化生成物である二トリルの選択的還元、生じたアミンとエステルの反応によりラクタムを得る。Pdを用いた一酸化炭素挿入反応によりブロモアルケン部分をエナールとし、Myersの還元的エキソメチレン化を行う。その後、官能基を備えたベンジルグリニャール試薬の付加、酸化的脱芳香族化－[4+2]付加環化連続反応、骨格転位を経由して世界初不斉全合成を目指す。
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