| Project/Area Number |
23K23463
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| Project/Area Number (Other) |
22H02196 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37010:Bio-related chemistry
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
Ito Yukishige 大阪大学, 大学院理学研究科, 招へい教授 (80168385)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松尾 一郎 群馬大学, 大学院理工学府, 教授 (40342852)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
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| Keywords | 糖タンパク質 / 品質管理機構 / フォールディング / グルコース転移酵素 / 阻害剤 / 複合糖質 / グルコシル化 / 糖脂質 / GPR55 / 小胞体 / アゴニスト |
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| Outline of Research at the Start |
複合糖質糖鎖の複雑さと多様性は，タンパク質や脂質に対して様々な酵素が様々なタイミングで作用することで生み出される．その中で、特に興味深いものに、グルコース転移酵素 (UGGT) がフォールディングセンサーとして機能する糖タンパク質フォールディングサイクルがある。本研究では、UGGTの機能を制御する分子を開発する。
一方，グルコースが結合したホスファチジルグルコシド (PtdGlc)から生成するリゾ体 (LysoPG) がG-タンパク共役型受容体GPR55の内在性アゴニストであることに着目し、その類縁体を系統的に合成し、新たなGPR55の制御分子を見出すともに新たな共有結合型阻害剤の開発を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
The achievements can be summarized in the following two points:
1. Aiming to develop inhibitors of UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase (UGGT), an enzyme involved in the quality control system of glycoproteins in the endoplasmic reticulum, we synthesized a variety of UDP analogs in which a squaryl group was introduced as a surrogate. Based on a prototype compound identified through this process, various structural modifications were carried out to improve its activity.
2. In an effort to develop irreversible inhibitors of GPR55, we designed novel analogs of lysophosphatidylglucoside (LysoPG). We found that compounds containing electrophilic substituents irreversibly inhibited the activity of LysoPG. In addition, we developed a facile synthetic method for both the natural form of LysoPG and its precursor, phosphatidylglucose.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
糖タンパク質品質管理機構の解明は細胞生物学的に重要であるのみならず，糖タンパク質の効率的生産の観点からも学術的・社会的な意義がある．その中で鍵となるUGGTの活性を制御する化合物の開発に向けて道筋を開いた成果は、糖転移酵素阻害剤の開発において新たな方向性を提示したという点においても学術的に重要である．
また，LysoPGアナログの創製は高選択的なGPR55制御分子の開発における新機軸となる成果に結びついた．特に共有結合型阻害剤の開発に端緒を拓いたことは、GPR55の非可逆的制御やラベル化への道を開くものである．加えてLysoPGの効率的合成法は糖脂質に関する学際研究の加速を実現するものである．
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