クリックケミストリーに基づく生物活性化合物創製法の確立

• Project/Area Number: 23K23487
• Project/Area Number (Other): 22H02220 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37030:Chemical biology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 伊藤 幸裕 大阪大学, 産業科学研究所, 准教授 (30636402)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2025: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: 分子設計 / 分解誘導剤 / 化合物探索 / ケミカルバイオロジー / 酵素阻害薬

Outline of Research at the Start

本研究では、応募者自身が考案したクリックケミストリーを基盤とする方法論を利用し、低分子性生物活性化合物を創製する。具体的には、クリック反応に基づくライブラリー構築・評価と深層学習による化合物探索法、細胞内クリック反応を利用したタンパク質分解誘導剤（PROTAC）最適化法、click-and-release反応を利用したがん細胞選択的薬物放出法にて、エピジェネティクス関連タンパク質の阻害薬、もしくはROTACを創製する。

Outline of Annual Research Achievements

一般に取り扱いが容易な低分子性生物活性化合物は、ケミカルバイオロジー研究において有用なツールとなり、その標的が疾患関連タンパク質であれば、医薬品候補化合物にもなる。しかし、そのような化合物の創製は、通常、多大なコストと時間、労力が必要となる。そこで、所望の活性を有する化合物を簡便かつ効率的に創製するための方法論として、クリックケミストリーを基盤とする低分子性生物活性化合物の創製法を考案した。本研究では、本方法論の有用性を検証するとともに、様々な生物活性化合物としての酵素阻害薬やタンパク質分解誘導剤を創製する。具体的には、クリック反応に基づくライブラリー構築・評価による化合物探索法（手法①）、細胞内クリック反応を利用したタンパク質分解誘導剤（PROTAC）最適化法（手法②）、click-and-release反応を利用したがん細胞選択的薬物放出法（手法③）にて、エピジェネティクス関連タンパク質の阻害薬、もしくは、PROTACを創製する。令和5年度は、上述の手法②に関して、クリック反応に基づくライブラリーのスクリーニングを行い、期待通りヒット化合物を見出した。また、上述の手法②に関して、細胞内クリック反応を利用した分解誘導剤の評価を行ったところ、有用なPROTAC候補分子の創製に成功した。さらに、手法③に関して、click-and-release反応を利用したがん細胞選択的薬物放出法に利用する、各種フラグメント化合物の合成に成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通りに、クリック反応用を利用して構築したライブラリーから、ヒット化合物を見出すことができた。さらに、細胞内クリック反応を利用したタンパク質分解誘導剤（PROTAC）の創製では、有用なPROTAC候補分子の創製に成功した。以上の2点から、想定した計画通りに進められていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画通り、胞内クリック反応を利用した分解誘導剤の創製研究では、PROTACの最適化を進める。また、click-and-release反応を利用したがん細胞選択的薬物放出法の研究では、合成した各種フラグメント化合物の細胞系での評価を実施する。

Research Products

• [Journal Article] Discovery of selective histone deacetylase 1 and 2 inhibitors: screening of a focused library constructed by click chemistry, kinetic binding analysis, and biological evaluation (2023)
  • Author(s): Itoh Y, Zhan P, Tojo T, Jaikhan P, Ota Y, Suzuki M, Li Y, Hui Z, Moriyama Y, Takada Y, Yamashita Y, Oba M, Uchida S, Masuda M, Ito S, Sowa Y, Sakai T, Suzuki T
  • Journal Title: J Med Chem Volume: 66 Issue: 22 Pages: 15171-15188
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01095
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 架橋部位にE3リガンド構造を持つペプチド性PROTACの創製研究 (2023)
  • Author(s): 川浪 紘明、高田 悠里、山下 泰信、伊藤 幸裕、鈴木 孝禎
  • Organizer: 第40回 メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] 逆電子要請型 Diels-Alder 反応に基づく標的タンパク質分解誘導薬PROTAC の創製研究 (2023)
  • Author(s): Yu Shengwang、伊藤幸裕、 山下泰信、高田悠里、鈴木孝禎
  • Organizer: 第49回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] タンパク質分解誘導活性を持つペプチド化合物の創製を指向したステープル化 (2023)
  • Author(s): 川浪 紘明、高田 悠里、山下 泰信、伊藤 幸裕、鈴木 孝禎
  • Organizer: 第73回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] リシン脱メチル化酵素KDM5Cを標的とした分解誘導薬（PROTAC）の創製 (2023)
  • Author(s): 伊藤幸裕、飯田哲也、高橋ゆかり、山下泰信、黒原崇、三宅由花、大庭誠、鈴木孝禎
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第17回年会
• [Presentation] みなさんが知ってる基礎化学を使って創薬化学研究をしています！ (2023)
  • Author(s): 伊藤幸裕
  • Organizer: 大阪大学薬学部・特別講演会
  • Invited
• [Presentation] BRD4を標的としたスクアレート型コバレントドラッグの創製研究 (2023)
  • Author(s): 竹島 大和、高田 悠里、山下 泰信、伊藤 幸裕、鈴木 孝禎
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] E3リガンド構造によるステープル化を基盤としたペプチド性PROTACの創製研究 (2023)
  • Author(s): 川浪 紘明、高田 悠里、山下 泰信、伊藤 幸裕、鈴木 孝禎
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] HDAC8を標的としたPROTAC化合物による成人T細胞白血病細胞株の細胞死 (2023)
  • Author(s): 西中間 翔和、小迫 知弘、徳永 彩華、加藤 奈歩、伊藤 幸裕、鈴木 孝禎、本田 伸一郎
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] クリックケミストリーを利用したGLS1 PROTACライブラリーの構築 (2023)
  • Author(s): 林 海伶、伊藤 幸裕、山下 泰信、高田 悠里、鈴木 孝禎
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] Discovery of hydrophobic tag-based degraders targeting lysine-specific demethylase 1 (2023)
  • Author(s): Shengwanf Yu, Yasunobu Yamashita, Yuri Takada, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] 創薬研究に応用できる化学的思考 (2022)
  • Author(s): 伊藤幸裕
  • Organizer: 創薬等先端技術支援基盤プラットホーム（BINDS） 第３回合成勉強会
  • Invited
• [Presentation] 「化学的」発想に基づく生物活性化合物の創製 (2022)
  • Author(s): 伊藤幸裕
  • Organizer: 生体機能関連化学部会若手の会 第33回サマースクール
  • Invited
• [Presentation] 低分子創薬の発展を目指して (2022)
  • Author(s): 伊藤幸裕
  • Organizer: 第26回ケムステVシンポ「創薬モダリティ座談会」
  • Invited
• [Presentation] HDAC8阻害薬の同定、構造最適化およびPROTACへの応用 (2022)
  • Author(s): 伊藤幸裕、太田庸介Jiranan Chotitumnavee、武藤伸輔、宮田直樹、鈴木孝禎
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
• [Presentation] Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) targeting epigenetic enzymes (2022)
  • Author(s): Yukihiro Itoh
  • Organizer: International Congress on Pure & Applied Chemistry
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 創薬を志向したキメラ分子の創製研究 (2022)
  • Author(s): 伊藤幸裕
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
  • Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] 化合物又はその塩及びその製造方法、化合物又はその塩を含む医薬品組成物及びその製造方法 (2023)
  • Inventor(s): 鈴木 孝禎、伊藤 幸裕、渡部 素生
  • Industrial Property Rights Holder: 鈴木 孝禎、伊藤 幸裕、渡部 素生
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2023-143583
  • Filing Date: 2023