Synthesis and application of natural products that inhibit biofilm formation towards the development of therapeutic agents with low risk of bacterial resistance
| Project/Area Number |
23K23535
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| Project/Area Number (Other) |
22H02268 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
榎本 賢 東北大学, 農学研究科, 教授 (90546342)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
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| Keywords | バイオフィルム形成阻害 / 薬剤耐性真菌 / 新規治療薬 / turbinmicin / ageliferin |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では，致死率の高い病原性真菌である薬剤耐性Candida aurisに対して強い抗菌活性とバイオフィルム形成阻害活性を示すturbinmicinと，MRSAに対して強いバイオフィルム形成阻害活性を示すbromoageriferinの全合成達成を目指す。さらに，これらの天然物の構造活性相関と誘導体ライブラリーの構築を通して，薬剤耐性菌に有効な新規治療薬の創製に繋げる。両天然物は合成標的としても挑戦的な構造を有しており，本研究が成就すれば有機合成化学から創薬・医療に至る複数の学問分野に大きなインパクトと波及効果が期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Turbinmicin はフロリダ産ホヤのマイクロバイオームに由来するMicromonospora属の細菌から単離・構造決定された化合物である。この天然物は浮遊増殖期の多剤耐性Candida aurisやAspergillus fumigatusに対して強い抗真菌活性を示すだけでなく，細胞外小胞の輸送を妨げることでバイオフィルム形成期におけるC. auris のバイオフィルム形成を強力に阻害することが報告されている 。合成化学的な観点からは，tetrahydroxanthone骨格が高度に酸化された特異な構造は挑戦的な標的と言える。特にC環に配置された3 つの不斉中心の効率的な構築はturbinmicinを合成する際の最大の課題である。この解決策として，AB環ユニットとDEF環ユニットをビニルキノンDiels-Alder (VQDA)反応で連結し，それにより生じた中間体への水分子付加/芳香環化によりC環を構築する手法を計画した。そこで本年度は ，まずはDEF環ユニットの合成を進めた。市販の安息香酸誘導体を出発原料として，フェノール性ヒドロキシ基の保護，ビニル基の導入を経て，計画通りにHorner-Wadsworth-Emmons反応に用いるフォスフォナートを得た。活性メチレン部位へのアリル基の導入は辻-Trost反応を用いると望みのモノアリル化体を得ることができた。現在は，Horner-Wadsworth-Emmons反応に向けてフォスフォナート調製条件の最適化を試みている。
また，天然に由来する新規抗菌剤候補化合物合成研究の一環として，クォラムセンシング阻害活性物質aculene B 及びDの全合成を達成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
DEF環部の構築に向けて検討を進めていたが，再現性の悪い工程が幾つかあったので，原料の供給が十分にできず合成ルートの開拓が滞っていた。そこで現在は，原料の供給体制が整うようにこれまでの工程の条件最適化も進めながら，DEF環部の構築を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
DEF環部の構築と並行して，鍵反応であるビニルキノンDiels-Alder反応の検討をモデル化合物を使用して実施する。分子右側部分のモデル化合物については，既知物質から数工程の変換を行なって，DEF環部に相当するxanthone骨格を有する化合物を迅速に調製する。一方，分子左側部分のモデル化合物については，turbinmicinのピリドン部位がベンゼン環に置き換わったAB環部に相当する既知のシリルエノール エーテルを調製し，これらを用いてビニルキノンDielsーAlder反応，さらにはそれに続く，水の付加による酸素官能基の導入を検討する。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
