選択的害虫防除に向けた種選択能を有したニコチン性受容体標的薬剤設計の分子基盤研究
| Project/Area Number |
23K23615
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| Project/Area Number (Other) |
22H02350 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 39040:Plant protection science-related
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
伊原 誠 近畿大学, 農学部, 准教授 (30466031)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,330,000 (Direct Cost: ¥14,100,000、Indirect Cost: ¥4,230,000)
Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥15,860,000 (Direct Cost: ¥12,200,000、Indirect Cost: ¥3,660,000)
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| Keywords | リガンド開口イオンチャネル / ネオニコチノイド / 薬剤選択性 / ニコチン性アセチルコリン受容体 / 殺虫剤 / 選択毒性 / リニコチン性アセチルコリン受容体 / 分子メカニズム |
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| Outline of Research at the Start |
ほ乳類のみならずミツバチなどの益虫に対しても安全な合成殺虫剤は、持続可能な農業生産において非常に重要であり、非標的昆虫種に対して毒性を示さない薬剤、すなわち昆虫種間で選択性を示す薬剤の開発が期待される。これまでに、申請者らは、昆虫種由来nAChRを機能発現させる手法を確立してきた。本研究では、同手法を発展させることで様々な昆虫種由来のnAChRの再構築系を確立し、多種類のケミカルリガンドの作用特性を電気生理学的に解析するとともに、標的受容体におけるリガンド認識機構をX線結晶構造解析およびクライオ電子顕微鏡法により解析することで、昆虫種間で選択性を示す薬剤開発の分子基盤の構築を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、主要な殺虫剤の標的のひとつであり、ネオニコチノイド系殺虫剤の分子標的である。近年、ネオニコチノイドはミツバチの蜂群崩壊症候群や環境生物への悪影響が取り沙汰されるようになり、批判の矛先が向けられている。そこで、非標的昆虫種に対して毒性を示さない薬剤の開発にむけた基盤研究が重要となっている。
研究計画年度1年目は、「昆虫類のCys-loop受容体の機能発現方法および薬剤評価系の確立」と「Cys-loop受容体を標的とする殺虫剤の受容体種間選択性の評価」の2テーマに取り組んだ。ニコチン性アセチルコリン受容体においてネオニコチノイドを初めとする薬剤活性の昆虫種間選択性を明らかにするために、これまでに取得済みであったキイロショウジョウバエに加え、ハナバチおよびシマカ由来のニコチン性アセチルコリン受容体遺伝子を網羅的に取得し、アフリカツメガエルの卵母細胞への機能的受容体の構築を試みた。ニコチン性アセチルコリン受容体は5つのサブユニットタンパク質により構築されることから、機能的受容体を再構築できるサブユニットの組み合わせを網羅的に重点的に調査した。その結果、キイロショウジョウバエのニコチン性アセチルコリン受容体においては、2020年に研究代表者らが報告した受容体サブユニットの組み合わせ以外にも、機能的なニコチン性アセチルコリン受容体を構築可能な組み合わせが存在することが明らかとなり、その研究成果はPLOS Genetics誌で発表した（Komori et al., 2022）。また糸状菌代謝産物の一つParaherquamide Aの線虫のニコチン性アセチルコリン受容体のサブタイプ間選択性の分子メカニズムの一端も解明した（Koizumi et al., 2023 in press）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画どおり、新たな昆虫のCys-loop受容体の取得と機能的発現が可能な受容体サブユニットの組み合わせを明らかにすることが出来ている。また、機能的発現可能な受容体に対する種々の化合物の作用特性の解析もおおむね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在までに行ってきた2課題を継続することで、より広い昆虫種と受容体サブタイプ間での薬剤活性の選択性を明らかにし、ケーススタディとなっている現段階をステップアップし、より一般化した構造活性相関として表すことが可能かどうかを明らかにする。
さらに、受容体とリガンド複合体の構造解析研究をすすめるため、機能発現が可能となった受容体の精製法の検討を進める。一部の受容体においては、現在SMALPでの可溶化条件を検討している。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
