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Investigations of the relationship between antitumor immunity and chemotherapy resistance focusing on heterogeneity in tumor tissues

Research Project

Project/Area Number 23K23778
Project/Area Number (Other) 22H02513 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

富安 博隆  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (70776111)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 角田 茂  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (80345032)
越野 裕子 (後藤裕子)  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任准教授 (80436518)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥16,640,000 (Direct Cost: ¥12,800,000、Indirect Cost: ¥3,840,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Keywords不均一性 / 化学療法耐性 / 抗腫瘍免疫 / 腫瘍微小環境 / 免疫細胞
Outline of Research at the Start

化学療法は悪性腫瘍に対する重要な治療法であるが、抗がん剤に対する耐性がその治療効果に限界をもたらす。応募者は、腫瘍細胞と周囲の微小環境に存在する免疫細胞の間の相互作用における変化が化学療法耐性に関与している可能性を見出した。また、この周囲微小環境に存在する免疫細胞の形態や遺伝子発現パターンは腫瘍組織内での空間的位置によって変化することも報告され始めている。そこで本応究では、腫瘍細胞と免疫細胞の相互作用の多様性を「化学療法に対する感受性の違い」と「腫瘍組織内での空間的位置の違い」の二つの軸から解析することにより、化学療法耐性獲得の分子機構の解明およびその克服のための新規治療法の開発に挑む。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、腫瘍組織内の腫瘍細胞および免疫細胞の相互作用を化学療法感受性の腫瘍組織と化学療法耐性の腫瘍組織を用いて解析することで、腫瘍細胞が持つ抗腫瘍免疫逃避機構が化学療法耐性獲得へ関与することを示すことを目的としている。
昨年度は、引き続き腫瘍組織における部位特異的遺伝子発現解析を実施するための条件検討を行なったものの、残念ながら実施困難と判断し以下の様に方針を転換した。
まず、犬リンパ腫症例の診断時化学療法前、初回寛解達成後の再発時再寛解導入前、化学療法耐性獲得後の3つの時期において採取された検体をそれぞれ用い、同一症例内でのゲノム塩基配列の変化について全ゲノム解析によって検討した。その結果、同一症例の腫瘍組織においても23000-45000程度のバリアント頻度がこの様な臨床的挙動の変化に伴って上昇していることが明らかとなった。さらに、RARA、TLR5、TP53の3遺伝子におけるバリアントの頻度が複数の症例に共通して上昇することが示された。
また、免疫組織化学及びフローサイトメトリーを用いた腫瘍浸潤免疫細胞(リンパ球/マクロファージ)の定量的解析を実施し、病変リンパ節検体と末梢血液におけるCD4陽性細胞/CD8陽性細胞比(CD4/CD8比)を比較したところ、診断時化学療法開始前および化学療法耐性獲得時ともに末梢血液に比べて病変リンパ節検体におけるCD4/CD8 比が高いことが示された。次に、リンパ球のサブタイプの定量的解析を実施し、臨床的挙動に関連した変化を検討したが、病変リンパ節検体中のCD3陽性細胞率やCD4/CD8比には明らかな変化は認められなかった。
最後に、これらの検討を踏まえて新規治療候補薬を見いだすことに成功し、昨年度確立した犬腫瘍移植担がんマウスモデルを用いて、同薬剤の抗腫瘍効果を含めたさまざまな効果をin vivoで解析するための実験を開始した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

まず、昨年度に明らかにした「化学療法耐性早期獲得症例においては長期寛解症例と比較して腫瘍組織中の免疫細胞-腫瘍細胞間の相互作用に関わる遺伝子の発現が異なる」という研究成果は昨年度に学術論文として受理され公表している。この成果は本研究の根幹をなす仮説を改めて支持する極めて重要な結果である。
次に、当初予定していた腫瘍組織における部位特異的遺伝子発現解析の実施は困難となったものの、計画を修正し先述のような研究を遂行することにより、まずは臨床的挙動に伴う腫瘍組織内のゲノム配列の不均一性・不安定性を示すことに成功し、さらには複数症例に共通して化学療法耐性獲得時に頻度が上昇するバリアントも見いだした。この結果は、少なくとも一部の症例に共通して特定のバリアントが化学療法耐性に関与する可能性を示唆するものである。
また、化学療法耐性獲得に伴う腫瘍組織中リンパ球サブタイプの定量的変化を示すには至らなかったものの、これまでに得られた成果を踏まえて新規治療薬候補が見出され、すでにin vivoでの治療効果を検討する実験を開始するに至っている。

Strategy for Future Research Activity

本年度は以下の方策を軸にさらに研究を進めていく方針としている。
・これまでの検討を踏まえて昨年度見出された新規治療薬候補に関して、犬腫瘍移植担がんマウスモデルを用いてin vivoにおける抗腫瘍効果を検討するとともに、その副作用、既存治療との比較や併用効果の評価を行う。
・同薬を投与した腫瘍細胞株や正常免疫細胞、さらにはこの検討の中で得られた腫瘍組織に対して網羅的な分子生物学的解析や病理組織学的検討を実施することで、同薬が抗腫瘍効果を発揮する分子生物学的機序を明らかにする。
・これらの解析から、同薬が有力な新規治療薬候補であることがさらに示された場合には、PhaseI/II臨床試験を計画し、実際の腫瘍罹患症例犬における安全性および有効性の検討を開始する。
また、当初予定していたPIC技術を用いた部位特異的遺伝子発現解析の代替案であるsingle cell RNA-seqを用いた部位特異的遺伝子発現解析も引き続き検討する。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 4 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] 国立台湾大学(その他の国・地域(台湾))

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    • Author(s)
      TOYODA Hiroto、TANI Akiyoshi、GOTO-KOSHINO Yuko、MOTEGI Tomoki、SAKAMOTO Mika、MOCHIZUKI Takako、HARADA Kei、KOBAYASHI Tetsuya、SETOGUCHI Asuka、SHIZUTA Yohei、MIZUNO Takuya、IRIE Mitsuhiro、NAKAMICHI Jun、TSUJIMOTO Hajime、OHMI Aki、FUKUOKA Ray、NAKAMURA Yasukazu、TOMIYASU Hirotaka
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 86 Issue: 1 Pages: 18-27

    • DOI

      10.1292/jvms.23-0269

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
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  • [Journal Article] Canine diffuse large B-cell lymphoma downregulates the activity of CD8?+?T-cells through tumor-derived extracellular vesicles2023

    • Author(s)
      Weng Hsin-Pei、Ke Chiao-Hsu、Tung Chun-Wei、Tani Akiyoshi、Wang Chia-Chi、Yang Wen-Yuan、Wang Yu-Shan、Han Winston、Liao Chi-Hsun、Tomiyasu Hirotaka、Lin Chen-Si
    • Journal Title

      Cancer Cell International

      Volume: 23 Issue: 1 Pages: 252-252

    • DOI

      10.1186/s12935-023-03104-4

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  • [Journal Article] Whole exome and transcriptome analysis revealed the activation of ERK and Akt signaling pathway in canine histiocytic sarcoma2023

    • Author(s)
      Asada H, Tani A, Sakuma H, Hirabayashi M, Matsumoto Y, Watanabe K, Tsuboi M, Yoshida S, Harada K, Uchikai T, Goto-Koshino Y, Chambers JK, Ishihara G, Kobayashi T, Irie M, Uchida K, Ohno K, Bonkobara M, Tsujimoto H, Tomiyasu H.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 8512-8512

    • DOI

      10.1038/s41598-023-35813-1

    • Related Report
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    • Author(s)
      NAGAHARA Takuro、OHNO Koichi、NAKAGAWA Taisuke、GOTO-KOSHINO Yuko、CHAMBERS James K、UCHIDA Kazuyuki、MIZUSAWA Naomi、KAGA Chiaki、NAGAZAWA Maho、TOMIYASU Hirotaka、TSUJIMOTO Hajime
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 85 Issue: 2 Pages: 199-206

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0172

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Changes in gene expression profiles and cytokine secretions in peripheral monocytes by treatment with small extracellular vesicles derived from a canine lymphoma cell line2022

    • Author(s)
      Tani A, Tomiyasu H, Asada H, LIN CS, Goto-Koshino Y, Ohno K, Tsujimoto H
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 84 Issue: 5 Pages: 712-719

    • DOI

      10.1292/jvms.21-0506

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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    • Author(s)
      Tomiyasu Hirotaka
    • Organizer
      World Veterinary Cancer Congress
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    • Author(s)
      Shimano, S., Mizuno, T., Sakamoto, M., Fukuoka, R., Ohmi, A., Nakagawa, T., Goto-Koshino, Y., Tomiyasu, H.
    • Organizer
      World Veterinary Cancer Congress
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comparative Oncology ~Clinical and molecular pathology of canine and human histiocytic sarcoma~2024

    • Author(s)
      Tomiyasu Hirotaka
    • Organizer
      One Health Seminar and International Course
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 犬の血液腫瘍における臨床的挙動と関連するゲノム配列/遺伝子発現の経時的解析2024

    • Author(s)
      富安 博隆
    • Organizer
      第4回コンパニオンアニマルのゲノム医療研究会
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
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    • Author(s)
      富安 博隆
    • Organizer
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      2023 Annual Research Report
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    • Author(s)
      Inazumi, H., Toyoda, H., Shimano, S., Sakuma, H., Sakamoto, M., Nakagawa, T., Fukuoka, R., Ohmi, A., Chambers, J.K., Uchida, K., Goto-Koshino, Y., Tomiyasu, H.
    • Organizer
      Veterinary Cancer Society Annual Conference
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      Sakuma, H., Goto-Koshino, Y., Tani, A., Ito, K., Bonkobara, M., Tomiyasu, H.
    • Organizer
      American College of Veterinary Internal Medicine Forum
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    • Author(s)
      Toyoda, H., Tani, A., Goto-Koshino, Y., Sakamoto, M., Mochizuki, T., Harada, K., Kobayashi, T., Setoguchi, A., Shizuta, Y., Mizuno, T., Irie, M., Nakamichi, J., Tsujimoto H., Ohmi, A., Fukuoka, R., Nakamura, Y., Tomiyasu, H.
    • Organizer
      American College of Veterinary Internal Medicine Forum
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      佐久間大樹、谷章禎、後藤(越野)裕子、大参亜紀、辻本元、富安博隆
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      2022 Annual Research Report
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    • Author(s)
      Hiroki Sakuma, Hajime Asada, Akiyoshi Tani, Yuko Goto-Koshino, Makoto Bonkobara, Hirotaka Tomiyasu
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
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      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] 東京大学 獣医内科学研究室

    • URL

      https://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/naika/

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  • [Remarks] 東京大学 獣医内科学研究室

    • URL

      http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/naika/

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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