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高血圧症における集合リンパ管収縮機構の破綻機序を解明する

Research Project

Project/Area Number 23K23792
Project/Area Number (Other) 22H02527 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
Research InstitutionOkayama University of Science

Principal Investigator

向田 昌司  岡山理科大学, 獣医学部, 講師 (80824797)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中村 翔  名古屋大学, アジアサテライトキャンパス学院(農), 特任准教授 (50829223)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Keywords高血圧 / リンパ管 / 収縮制御 / 活性酸素 / 血管 / 高血圧症 / 薬理学 / 内皮細胞 / 平滑筋 / 平滑筋細胞
Outline of Research at the Start

これまでの高血圧症の病態研究の多くは、心臓、血管、腎臓、脳、免疫器官等を標的に行われてきた。これに対し、毛細リンパ管の過形成により体液を貯留し、血圧調節に寄与する、と指摘した論文に注目した。申請者は、「リンパ管収縮あるいは形成異常がリンパ管内の体液貯留に影響することで、間接的に血圧上昇をもたらしているのではないか」と考え、現在研究を進めている。本研究では、集合リンパ管機能障害の原因因子についてリンパ管収縮および拡張機能の2つの観点から検討を進める。また、血管機能との差異についても明らかにしたい。

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画は、高血圧症の病態機序を明らかにするために、特に集合リンパ管の機能と血圧上昇との関連を検討することを目的としている。本研究実績の概要は、以下のとおりである。
高血圧を呈する成熟自然発症高血圧ラットSHRのリンパ管において、いくつかの特定のアゴニストによる収縮反応を増強する。一方、血圧上昇の認められない若齢SHRにおいて、ウィスター京都ラットWKY(コントロール)と比較し、リンパ管の収縮増強作用は認められない。これは、血圧上昇はリンパ管収縮増強作用を引き起こす可能性を示唆する。さらに別の高血圧モデル(アンジオテンシンII誘導性)においても、リンパ管収縮増強を引き起こすという知見を得た。現在、リンパ管平滑筋細胞を用いてアンジオテンシンIIの影響を検討中である。また、マイクロアレイを用いて高血圧病態における集合リンパ管の遺伝子変化を網羅的に検討したところ、リンパ管内皮障害に関わる可能性のある因子を見出した。この因子についても薬理学的な検討を進めている。
他方、アンジオテンシンII誘導性高血圧モデルを用いた検討において、リンパ管の収縮増強に加え、血管の収縮増強を確認した。興味深いことに、上記の調節因子の発現量は血管において変化は認められず、別の収縮調節因子(プロテインキナーゼCβ)に着目したところ、顕著な活性化が認められた。薬理・生化学的実験手法により、アンジオテンシンII長期曝露による血管収縮増強にプロテインキナーゼCβを介した転写活性が関与する可能性を見出し、その標的遺伝子を現在検討中である。
上記の研究結果より、高血圧病態におけるリンパ管および血管機能障害はその分子機序が異なる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請書の計画に基づき検討を継続的に行っている点、これまでの結果に基づき更なる追加実験を行っている点、科学研究費補助金を無駄のないように使用している点が、順調に研究が進展している理由である。

Strategy for Future Research Activity

2022, 2023年度の実験結果から、高血圧病態においてリンパ管と血管ともにカルシウム非依存的な収縮応答を増強し、一方でその調節因子は異なることが示唆された。本年度は、昨年度と同様に、リンパ管における平滑筋機能障害に関わる因子の機能解析に加え、血管における収縮増強メカニズムについても詳細な検討を進める。両者の類似点、相違点を生理・薬理・分子生物学的手法を用いて検討する。
また、高血圧病態の集合リンパ管において活性酸素種が顕著に蓄積し、さらにその関連遺伝子が大きく変動していたことから、リンパ管内皮と活性酸素種の調節因子との関連を詳細に検討する(継続)。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (18 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Treatment with Ligilactobacillus murinus lowers blood pressure and intestinal permeability in spontaneously hypertensive rats2023

    • Author(s)
      Mukohda Masashi、Yano Takanori、Matsui Toshiyasu、Nakamura Sho、Miyamae Jiro、Toyama Kensuke、Mitsui Ryoji、Mizuno Risuke、Ozaki Hiroshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 15197-15197

    • DOI

      10.1038/s41598-023-42377-7

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hypertension is linked to enhanced lymphatic contractile response via RGS16/RhoA/ROCK pathway2022

    • Author(s)
      Mukohda Masashi、Mizuno Risuke、Saito Fumiyo、Matsui Toshiyasu、Ozaki Hiroshi
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology

      Volume: 323 Issue: 6 Pages: H1118-H1129

    • DOI

      10.1152/ajpheart.00496.2022

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Gut microflora and metabolic syndrome: new insight into the pathogenesis of hypertension2022

    • Author(s)
      Mukohda Masashi、Mizuno Risuke、Ozaki Hiroshi
    • Journal Title

      Folia Pharmacologica Japonica

      Volume: 157 Issue: 5 Pages: 311-315

    • DOI

      10.1254/fpj.22035

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] アンジオテンシンII長期処置による血管収縮障害および血圧上昇にはプロテインキナーゼCβの活性化が関与する2024

    • Author(s)
      田嶋弘貴, 森北奈佑, 向田昌司, 中村翔, 関美宙, 水野理介, 尾崎博
    • Organizer
      第6回日本獣医薬理学・毒性学会春季研究会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] インドール-3-酢酸の血管内皮保護メカニズムの検討2024

    • Author(s)
      今井龍弥、向田昌司、水野理介、尾崎博
    • Organizer
      第6回日本獣医薬理学・毒性学会春季研究会
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      2023 Annual Research Report
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    • Author(s)
      森北奈佑,向田昌司,関美宙,中村翔,永西紗耶香,水野理介,尾崎博
    • Organizer
      第65回日本平滑筋学会総会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] レンサ球菌外毒素ストレプトリジンO慢性処置のラット血管反応性に及ぼす影響2023

    • Author(s)
      関 美宙、向田 昌司、水野 理介、尾崎 博
    • Organizer
      第65回日本平滑筋学会総会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
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      海堀美樹, 向田昌司, 水野理介, 尾崎博
    • Organizer
      第65回日本平滑筋学会総会
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    • Author(s)
      M. Mukohda, R. Mizuno, and H. Ozaki
    • Organizer
      The 3rd International OUS Frontier Symposium
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] インドール-3-酢酸はエンドトキシン誘導性血管内皮障害を抑制する2023

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      今井龍弥 向田昌司 水野理介 尾崎博
    • Organizer
      第166回日本獣医学会学術集会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] げっ歯類特異的乳酸菌代謝産物はエンドトキシン誘導性タイトジャンクション蛋白減少を抑制する2023

    • Author(s)
      板谷一秀 向田昌司 矢野嵩典 水野理介 尾崎博
    • Organizer
      第166回日本獣医学会学術集会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Protein kinase Cβ regulates vascular contraction in response to protein kinase C activator in rat carotid artery2023

    • Author(s)
      Haruna Ichikawa, Masashi Mukohda, Risuke Mizuno, Hiroshi Ozaki
    • Organizer
      第97 回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 細菌性蛋白質毒素ストレプトリジンO慢性処置のラット血管反応性に及ぼす影響2023

    • Author(s)
      関美宙 向田 昌司 水野理介 尾崎博
    • Organizer
      日本平滑筋学会 若手の会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 永西紗耶香 向田昌司 中村翔 松井利康 水野理介  尾崎博2023

    • Author(s)
      血管平滑筋細胞においてアンジオテンシンⅡによる酸化ストレスはPKCβを介して誘導される
    • Organizer
      第5回日本獣医薬理学・毒性学会春季研究会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Metabolic Syndrome and Dysbiosis: New Insight into the Pathogenesis of Hypertension2023

    • Author(s)
      Masashi Mukohda, Risuke Mizuno, Hiroshi Ozaki
    • Organizer
      The 100th Anniversary Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 腸内環境は高血圧症の新たな治療標的になりうるのか?2022

    • Author(s)
      向田昌司 矢野嵩典 松井利康 中村翔 宮前二朗 関美宙 竹谷浩介 松田彬 水野理介 尾崎博
    • Organizer
      第24回霧島神経薬理フォーラム
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] アンジオテンシンII長期間暴露による血管収縮増強はPKCβを介して誘導される2022

    • Author(s)
      森北奈佑 向田昌司 中村翔 永西紗耶香 水野理介 尾崎博
    • Organizer
      第64回日本平滑筋学会総会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Streptococcus属細菌性蛋白質毒素ストレプトリジンOの血管収縮反応に及ぼす影響2022

    • Author(s)
      関美宙 向田昌司 水野理介 尾崎博
    • Organizer
      第165回日本獣医学会学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Restoration Of Decreased Ligilactobacillus Improved Gut Permeability And Blood Pressure In SpontaneouslyHypertensive Rats2022

    • Author(s)
      Masashi Mukohda, Takanori Yano, Toshiyasu Matsui, Sho Nakamura, Jiro Miyamae, Risuke Mizuno, Hiroshi Ozaki
    • Organizer
      Hypertension 2022
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Long-term Exposure of Angiotensin II Enhanced Vascular Contraction Via Activation of PKCbeta2022

    • Author(s)
      Nayu Morikita, Masashi Mukohda, Sho Nakamura, Sayaka Naganishi, Risuke Mizuno, Hiroshi Ozaki
    • Organizer
      Hypertension 2022
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞においてアンジオテンシンⅡによる酸化ストレスはPKCbetaを介して誘導される2022

    • Author(s)
      永西紗耶香 向田 昌司 中村翔 松井利康 水野理介 尾崎博
    • Organizer
      第75回日本薬理学会西南部会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 乳酸菌及びその用途2022

    • Inventor(s)
      向田昌司、矢野嵩典、松井利康、宮前二朗、中村翔
    • Industrial Property Rights Holder
      向田昌司、矢野嵩典、松井利康、宮前二朗、中村翔
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2022-184177
    • Filing Date
      2022
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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