| Project/Area Number |
23K23848
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| Project/Area Number (Other) |
22H02584 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43040:Biophysics-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
後藤 祐児 大阪大学, 大学院工学研究科, 特任研究員 (40153770)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 卓 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70444156)
山口 圭一 大阪大学, 大学院工学研究科, 特任准教授(常勤) (90432187)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 蛋白質 / 生体分子 / 老化 / 蛋白質凝集 / アミロイド線維 / 過飽和 / 溶解度 / フォールディング / 脳神経変性疾患 / 凝集 / 変性 / 相転移 |
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| Outline of Research at the Start |
代表者は蛋白質フォールディングとミスフォールディング（アミロイド線維形成）の研究を行い、水に溶けた蛋白質の基本的性質である『溶解度』と『過飽和』が、これらを包括的に理解するために重要であることを示した。つまり、フォールディングは過飽和条件下で成り立つものであり、過飽和が解消すると、フォールディングとアミロイド線維形成が結合した統一原理が成り立つ。
本研究では、透析アミロイドーシスをはじめとするアミロイド病の発症機構が、『溶解度』と『過飽和』によって理解できることを示す。さらに溶解度と過飽和が様々な生命現象において重要な役割を果たしていることを実証し、『過飽和蛋白質科学』を開拓する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
蛋白質の構造物性の基盤は『アンフィンゼンのドグマ』であり、蛋白質がフォールディングして形成する機能的構造はアミノ酸配列によって決まる熱力学的最安定状態とみなす。他方、高齢化に伴う疾患の多くにおいては、蛋白質がミスフォールディングして形成するアミロイド線維が関わる。今日のアミロイド研究ではアミロイドの原子構造解析が大きく進展したことにより、アミロイドーシスの発症機構も構造に基づいて議論されることが多い。他方、アミロイド形成を左右する極めて重要な概念である過飽和についてはあまり注目されていない。本研究では『溶解度』や『過飽和』といった溶質の基本的特性に基づき、生体におけるアミロイド線維形成の実体を明らかにし、その制御を目指す。
今年度は『溶解度』と『過飽和』の役割に関する総合的な検討を行い、溶解度や過飽和に基づいてアミロイド線維形成を理解することの重要性を国内外に提唱した。次に、昨年度までに透析アミロイドーシスに関わるβ2ミクログロブリンの研究から、血液中の血清アルブミン濃度の減少がアミロイドーシス発症の新たなリスク因子（プロテオミクス因子）であることを明らかにしたが、今年度はプロテオミクスの視点から、生体内因子の役割を検証した。また、アミロイド線維形成に対する液液相分離の効果に関する研究を進め、溶質の枯渇効果の役割を示すと共に、従来から進めているアミロイド凝集誘導検出装置HANABIの研究開発を加速した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
①過飽和と溶解度の重要性：過飽和は溶質の結晶生成の必須条件であり、アミロイド線維も過飽和を経て形成する。一旦、アミロイド形成が開始すると、それを止めること（消火）は困難であり、アミロイドーシスの対策としては、核形成を抑止すること（防火）が重要である。そこで、「消火は防火に如かずアミロイド」というコンセプトが重要であることを、論文発表や学会発表を通じて国内外に提唱した。
②アミロイド線維の形成とプロテオスタシス：既に血液中の血清アルブミン濃度の減少が透析アミロイドーシスの新たな危険因子であることを前年度までに明らかにした。このことの一般性を検証するために、抗体L鎖が原因となって発症するALアミロイドーシスの発症機構をプロテオスタシスの観点から検討した。
③液液相分離：ポリエチレングリコール・デキストランが形成するドロップレットは、アミロイド線維の形成を促進するだけでなく、抑制する場合のあることを明らかにした。
④HANABIの開発：HANABIの研究開発を進め、超音波に依存したアミロイド形成反応をさらに同期化させることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
「溶解度」と「過飽和」に依存した「晶析」は、アミロイド線維だけではなく、機能性アミロイド、尿路結石や痛風などの結石症、アクチンやミオシンの重合など、生体や生命現象に関わるさまざまな場面、プロテオスタシスの維持において重要な役割を担っている。今後は特に、「生体における過飽和解消のトリガー」に注目して研究を展開し、「過飽和生命科学の開拓」を進めたい。
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