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レセプター依存的マイトファジーの誘導制御と生理機能の解明

Research Project

Project/Area Number 23K23878
Project/Area Number (Other) 22H02615 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 44010:Cell biology-related
Research InstitutionKyushu University (2024)
Niigata University (2022-2023)

Principal Investigator

神吉 智丈  九州大学, 医学研究院, 教授 (50398088)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 井上 敬一  九州大学, 医学研究院, 助教 (30396981)
山下 俊一  九州大学, 医学研究院, 助教 (30529095)
福田 智行  新潟大学, 医歯学系, 准教授 (90415282)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
Keywordsミトコンドリア / オートファジー / マイトファジー
Outline of Research at the Start

ミトコンドリアは、細胞が必要とするエネルギーを作る非常に重要な場所である。従来の研究は、ミトコンドリアがどのようにして作られてくるかに着目していたが、本研究は、機能が悪くなったミトコンドリアを取り除く(分解する)現象であるマイトファジーに着目し、その生理機能を明らかにしようとするものである。具体的には、マイトファジーの誘導が抑制された培養細胞やマウスを用いて、どのような異常が生じるのかを観察する。

Outline of Annual Research Achievements

マイトファジーは、不要なミトコンドリアを選択的にオートファジーで分解することにより、ミトコンドリアの機能を維持していると考えられている。これまでに5種類のマイトファジーレセプター(BNIP3、NIX、FUNDC1、FKBP8、BCL2L13)が報告されており、どのレセプターが本当に重要であるかは明らかではなかった。私達は、HeLa細胞でこれらのレセプター破壊株を作成し、BNIP3とNIXがマイトファジーに必要であるが、その他のレセプターの影響は少ないことを見出した。そこで、BNIP3/NIX_DKO細胞をマイトファジー不能細胞モデルとして、その表現型を解析した。その結果、マイトファジー不能細胞では、ミトコンドリア呼吸機能が低下し、ミトコンドリア由来の活性酸素種(mtROS)が10倍程度増加することを見出した。さらにメタボローム解析から、マイトファジー不能細胞では酸化ストレスに対する防御機構であるNrf2経路が活性化されており、グルタチオンやカタラーゼ量が増加していることを見出した。次に、様々な環境での細胞生存率解析から、グルタチオン合成阻害剤とカタラーゼ阻害剤を処理した時、マイトファジー欠損細胞のみで過酸化脂質が増加し細胞死が引き起こされることを見出し、さらに、この細胞死は、フェロトーシスの特異的阻害剤や鉄キレート剤によって抑制されたことからフェロトーシスであることを確認した。これらの結果から、マイトファジーがmtROSを低く維持することで、フェロトーシスから細胞を保護していると考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通りに、BNIP3/NIX_DKO細胞をマイトファジー不能細胞モデルとして、その表現系の解析に成功しており、論文としても報告できた。このため、本研究は、おおむね順調に推移していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

○哺乳類培養細胞を用いた研究では、BNIP3とNIXの重要性について一定の知見を得ることができたため、今後は、BNIP3とNIXの機能制御に焦点を当てていく。諸家の報告から、BNIP3とNIXは、そのリン酸化により機能が制御されている可能性があり、リン酸化部位の同定と機能との相関を解明する。
○マウスを用いた実験では、培養細胞で解明したマイトファジーにおけるBNIP3とNIXの役割をマウス個体において解析することに焦点を当てる。即ち、既に樹立しているマイトファジー可視化マウスを用いて、マイトファジー誘導とBNIP3やNIXの発現との関連やそのリン酸化制御などを詳細に解析する。
○出芽酵母のマイトファジー研究では、我々が最近報告した、マイトファジーに必須のミトコンドリア分裂因子Atg44の機能解析をさらに進めて行く。Atg44がミトコンドリア形態に与える影響について、詳細に解析する。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 6 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Mitophagy mediated by BNIP3 and NIX protects against ferroptosis by downregulating mitochondrial reactive oxygen species2024

    • Author(s)
      Yamashita Shun-ichi、Sugiura Yuki、Matsuoka Yuta、Maeda Rae、Inoue Keiichi、Furukawa Kentaro、Fukuda Tomoyuki、Chan David C.、Kanki Tomotake
    • Journal Title

      Cell Death & Differentiation

      Volume: - Issue: 5 Pages: 651-661

    • DOI

      10.1038/s41418-024-01280-y

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Imeglimin mitigates the accumulation of dysfunctional mitochondria to restore insulin secretion and suppress apoptosis of pancreatic β-cells from db/db mice2024

    • Author(s)
      Aoyagi Kyota、Nishiwaki Chiyono、Nakamichi Yoko、Yamashita Shun-ichi、Kanki Tomotake、Ohara-Imaizumi Mica
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 6178-6178

    • DOI

      10.1038/s41598-024-56769-w

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Fission Yeast TORC1 Promotes Cell Proliferation through Sfp1, a Transcription Factor Involved in Ribosome Biogenesis2023

    • Author(s)
      Tai Yen Teng、Fukuda Tomoyuki、Morozumi Yuichi、Hirai Hayato、Oda Arisa H.、Kamada Yoshiaki、Akikusa Yutaka、Kanki Tomotake、Ohta Kunihiro、Shiozaki Kazuhiro
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 43 Issue: 12 Pages: 675-692

    • DOI

      10.1080/10985549.2023.2282349

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuronal MML-1/MXL-2 regulates systemic aging via glutamate transporter and cell nonautonomous autophagic and peroxidase activity2023

    • Author(s)
      Shioda Tatsuya、Takahashi Ittetsu、Ikenaka Kensuke、Fujita Naonobu、Kanki Tomotake、Oka Toshihiko、Mochizuki Hideki、Antebi Adam、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Issue: 39

    • DOI

      10.1073/pnas.2221553120

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mitofissin: a novel mitochondrial fission protein that facilitates mitophagy2023

    • Author(s)
      Fukuda Tomoyuki、Furukawa Kentaro、Maruyama Tatsuro、Noda Nobuo N.、Kanki Tomotake
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 19 Issue: 11 Pages: 3019-3021

    • DOI

      10.1080/15548627.2023.2237343

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Meet the authors: Tomoyuki Fukuda, Kentaro Furukawa, and Tomotake Kanki2023

    • Author(s)
      Fukuda Tomoyuki、Furukawa Kentaro、Kanki Tomotake
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 83 Issue: 12 Pages: 1953-1955

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2023.05.016

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Journal Article] The mitochondrial intermembrane space protein mitofissin drives mitochondrial fission required for mitophagy2023

    • Author(s)
      Fukuda Tomoyuki, Furukawa Kentaro, Maruyama Tatsuro, ..., Klionsky J. Daniel, Noda N. Nobuo, Kanki Tomotake.
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: - Issue: 12 Pages: 2045-2058.e9

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2023.04.022

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hva22, a REEP family protein in fission yeast, promotes reticulophagy in collaboration with a receptor protein2023

    • Author(s)
      Fukuda Tomoyuki、Saigusa Tetsu、Furukawa Kentaro、Inoue Keiichi、Yamashita Shun-ichi、Kanki Tomotake
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 19 Issue: 10 Pages: 2657-2667

    • DOI

      10.1080/15548627.2023.2214029

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TIM23 facilitates PINK1 activation by safeguarding against OMA1-mediated degradation in damaged mitochondria2023

    • Author(s)
      Shiori Akabane, Kiyona Watanabe, Hidetaka Kosako, Shun-ichi Yamashita, Kohei Nishino, Masahiro Kato, Shiori Sekine, Tomotake Kanki, Noriyuki Matsuda, Toshiya Endo, Toshihiko Oka
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Issue: 5 Pages: 112454-112454

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112454

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Myeloid-associated differentiation marker is an essential host factor for human parechovirus PeV-A3 entry2023

    • Author(s)
      Watanabe Kanako、Oka Tomoichiro、Takagi Hirotaka、Anisimov Sergei、Yamashita Shun-ichi、Katsuragi Yoshinori、Takahashi Masahiko、Higuchi Masaya、Kanki Tomotake、Saitoh Akihiko、Fujii Masahiro
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1817-1817

    • DOI

      10.1038/s41467-023-37399-8

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A new beta cell-specific mitophagy reporter mouse shows that metabolic stress leads to accumulation of dysfunctional mitochondria despite increased mitophagy.2023

    • Author(s)
      Aoyagi K, Yamashita SI, Akimoto Y, Nishiwaki C, Nakamichi Y, Udagawa H, Abe M, Sakimura K, Kanki T, Ohara-Imaizumi M
    • Journal Title

      Diabetologia

      Volume: 66 Issue: 1 Pages: 147-162

    • DOI

      10.1007/s00125-022-05800-8

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Atg44 drives mitochondrial fission required for mitophagy2022

    • Author(s)
      Tomotake Kanki
    • Organizer
      The 10th International Symposium on Autophagy
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マイトファジーとミトコンドリア形態の関連2022

    • Author(s)
      神吉智丈
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ミトコンドリア形態変化とマイトファジー2022

    • Author(s)
      神吉智丈
    • Organizer
      第74回日本細胞生物学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] 新潟大学大学院医歯学総合研究科機能制御学分野

    • URL

      https://www.med.niigata-u.ac.jp/mit/

    • Related Report
      2023 Annual Research Report 2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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