| Project/Area Number |
23K23919
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| Project/Area Number (Other) |
22H02656 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 44040:Morphology and anatomical structure-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
坂本 浩隆 岡山大学, 環境生命自然科学学域, 教授 (20363971)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 保彦 帝京科学大学, 生命環境学部, 教授 (00192584)
越智 拓海 岡山大学, 環境生命自然科学学域, 准教授 (00837180)
前嶋 翔 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (10773286)
犬束 歩 自治医科大学, 医学部, 助教 (30584776)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | 性経験 / 視床下部 / 神経ネットワーク / 脳機能変革メカニズム / 行動 |
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| Outline of Research at the Start |
初めての性経験はある種の成功体験として脳に深く「記憶」されるため、交尾を経験したオスラットでは性衝動が顕著になる。通説では、「記憶」は大脳が主に担っているとされている。本研究では、この脳機能変革メカニズムを明らかにするため、オスの性行動に関連した間脳・視床下部神経ネットワークに着目して解析を行う。性行動を司る分子・神経回路の解明から、行動レベルでの神経回路系の動作原理の解明を通じて、性経験インパクトがどのように視床下部神経ネットワークに影響をおよぼすかを明らかにする。性衝動を変化させる神経回路メカニズムの解明は、性衝動を任意にコントロールする新しい技術の創出にもつながることが期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
性欲は最も強い欲求のひとつであり、性衝動のコントロールは健やかな社会生活をおくる上で極めて重要である。異常な性衝動により、社会的損失を繰り返しても性的な行為がやめられない依存症状態になり得る。一方、初めて交尾を経験したオスラットは性衝動が顕著になる。初めての性経験はある種の成功体験として脳に深く「記憶」されるため、交尾を経験したオスラットでは性衝動が顕著になる。性経験が「脳」の中でどのような因子により「記憶」され、また、どのようにして行動レベルで影響するのか、といった神経メカニズムは不明であった。これまで「記憶」に関しては、海馬をはじめとした大脳機能がクローズアップされてきた背景があり、本能行動・自律神経系を司るとされる「間脳の視床下部領域」は、高次機能である「記憶」とは切り離して議論されてきた。そこで本研究では、この脳機能変革メカニズムを明らかにするため、応募者がこれまで明らかにしてきたオスの性行動に関連した間脳・視床下部神経ネットワークに着目して解析を行う。性行動を司る分子・神経回路の解明から、行動レベルでの神経回路系の動作原理の解明を通じて、性経験インパクトがどのように視床下部神経ネットワークに影響をおよぼすかを明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究代表者の坂本はこれまでに、GRP受容体陽性ニューロンは脊髄のみではなく性衝動の起始核(mPOA)においてもオス優位な性差があることを見出してきた。しかし、このmPOA外殻部のGRP陽性線維がどこに由来するのかは不明であった。そこで本年度は、脊髄GRPニューロンが脳にも投射し、さらにmPOAにも投射しているかどうかを検証した。まず、アデノ随伴ウイルス（AAV）系を用いてGRPプロモータ依存的に膜移行型GFP（palGFP）を脊髄GRPニューロンに発現させた。結果、視床領域である視床室傍核後部（PVTp）でpalGFP陽性線維が観察され、さらにGRP免疫染色を行った結果、このpalGFP陽性線維はGRP陽性であった。次に、GRP受容体プロモータ-RFP BACトランスジェニックラットを用いて、PVTpにおけるGRP受容体発現を調べたところ、GRP受容体を発現するPVTp（PVTp・GRP受容体）ニューロンが多数みられた。最後に、これらのPVTp・GRP受容体ニューロンにおける性行動時の活性化を神経活性化マーカー：c-fosを指標に解析した。その結果、射精を伴う性行動後にPVTp・GRP受容体ニューロンでc-fos発現が有意に増加した。
以上より、オスラットにおいて、脊髄GRPニューロンは腰髄から視床領域のPVTpへと上行性に投射し、軸索の末端領域からGRPを放出することでPVTpニューロンに発現するGRP受容体に作用し、射精情報を脳へ伝達するGRP系の神経回路メカニズムが示唆された。今回、脊髄GRPニューロンがmPOAまで投射しているかまでは確認できなかったが、脊髄GRPニューロンは少なくとも視床まで連絡しているという興味深い新知見も得られた。以上のように、おおむね順調に進展しているものと自己評価している。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度の研究により、脊髄GRPニューロンが視床室傍核後部(PVTp)へ投射し、GRPRを介して射精情報を脳へ伝達する神経経路を新たに発見した。そこで今後は、以下のように研究展開する。まず、PVTp・GRPRニューロンからmPOAへの神経連絡を詳細に調査する。逆行性トレーサーをmPOA外殻部に注入し、PVTpからの直接投射を確認すると同時に、順行性トレーサーによりPVTpからmPOAへの投射パターンを可視化する。これにより性衝動起始核への情報伝達経路の全体像が明らかになるであろう。次に、GRP受容体プロモータ依存的にを用いてPVTp・GRP受容体ニューロンに選択的に薬理遺伝学的ツール(DREADDs)を発現させ、これらニューロンの活性化または抑制が性行動に与える影響を行動学的に評価する。特に射精制御における機能的役割を重点的に解析する。さらに、性経験依存的なGRP陽性線維の増強メカニズムを探るため、性経験前後のPVTp・GRP受容体ニューロンにおける神経可塑性関連遺伝子の発現変化をリアルタイムPCRと免疫組織化学法により調査する。特にBDNFやCREBなどの可塑性関連因子に焦点を当て、回路再編成の分子機構の一端を解明する。また、mPOA-GRP受容体陽性ニューロンのオス優位な性差の分子基盤を調査するため、周産期の性ホルモン環境を操作し、脊髄-PVTp-mPOA経路の形成への影響を形態学的手法で評価する。これらの研究を通じて、性衝動と射精を制御する神経回路の全貌解明に向けて前進し、将来的には性機能障害の新規治療法開発への道を拓くことを目指す。以上の成果をまとめ、2025年度中に論文化し、国際科学学術誌へ投稿することを計画している。
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