LRR膜タンパク質によるセロトニン性神経系の発達制御の破綻による病態の解明

• Project/Area Number: 23K23985
• Project/Area Number (Other): 22H02722 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 有賀 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (10232076)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2024: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2022: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
• Keywords: セロトニン性神経細胞 / LRR膜貫通タンパク質 / 双極性障害 / 疾患モデル動物

Outline of Research at the Start

脳のセロトニン性神経系はうつ病を含む気分障害や神経症性障害に対する治療薬の標的となる。本研究では脳のセロトニン性神経系の発生・発達が申請者らが見いだしたLRR膜貫通タンパク質によってどのように制御されるかを明らかにする。これまでの研究で、LRR膜貫通タンパク質欠損動物でセロトニンの代謝の異常、抑うつ・不安様の行動異常が起き、LRR膜貫通タンパク質がセロトニン神経系の分化・成熟過程に役割を持つことを見いだした。この研究で得られた結果は、気分障害と神経症性障害の発症機序の理解とその予防に大きく貢献する。

Outline of Annual Research Achievements

脳神経系に発現するロイシンリッチリピート(Leucine-Rich Repeat)を含む膜貫通タンパク質（以下、LRR 膜タンパク質）は 中枢神経系のシナプス形成およびシナプス機能維持における役割が注目されてきた。本研究ではどのLRR膜タンパク質がどのような分子機序でセロトニン性神経系の発生・発達を制御するのか、それぞれのLRR膜タンパク質の欠損によって引き起こされたセロトニン神経系の異常は双極性障害の病態とどのように関連するのかを明らかにすることを目的とした。

2023年度はSlitrk5欠損マウスについて、強迫症の病態とどのように関連するのかについての追加解析を行った。その結果、新たな表現型を見いだすことができた。また、セロトニン性神経系の分子マーカーの追加解析を行った。Ntk3をセロトニン性神経で欠損させたマウスについて、多角的な解析を行った。

それ以外の複数系統に対して、行動解析を進めた。新たに複数系統の遺伝子改変マウスを作成した。Slitrk3欠損マウスについて、海外のグループと共同研究を行い、ヒトSLITRK3はてんかん性脳症の原因遺伝子となること、Slitrk3欠損マウスにはてんかんの発作閾値が低下することに加えて、過活動性、音に対して驚く反応が弱くなっていること、初めて遭遇する他のマウスに近づいていく行動が減ること（社会性行動の異常）などの行動異常が起きること、海馬のパルブアルブミン陽性GABA性神経細胞の数が減少することなどの新たな表現型を見いだすことができた。これらの新知見はSlitrkファミリーの神経発達における役割の理解に大きく貢献するものと考えられた。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究計画が予定通り行われたことに加え、てんかん性脳症の病態におけるSlitrkファミリーの役割を明らかにすることができた点、今後のセロトニン系の解析に役立てられる新たなマウス系統を開発できた点、それを用いた基礎実験が行われた点において当初の計画以上に進展しているものと考えられた。

Strategy for Future Research Activity

1. Slitrk5欠損マウスの新たな表現型についての解析を続行し、完成させる。
2. セロトニン性神経系に内在する異常を持つSlitrk2、Slitrk5欠損マウスなどに双極性障害と関連のある環境ストレスを加えたときにこれらの動物がどのような行動異常を示すかを検討する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University College London/University of Reading/Great Ormond Street Hospital(英国)
• [Int'l Joint Research] National Institutes of Health/Weill Cornell Medicine/Emory University School of Medicine(米国)
• [Int'l Joint Research] Istituto Giannina Gaslini/Università Degli Studi di Genova(イタリア)
• [Int'l Joint Research] International Islamic University/Islamia College Peshawar/IRCCS Istituto Giannina Gaslini(パキスタン)
• [Journal Article] Human mutations in SLITRK3 implicated in GABAergic synapse development in mice. (2024)
  • Author(s): Efthymiou, S., W. Han, M. Ilyas, J. Li, Y. Yu, M. Scala, N.T. Malintan, M. Ilyas, N. Vavouraki, K. Mankad, R. Maroofian, C. Rocca, V. Salpietro, S. Lakhani, E.J. Mallack, T.B. Palculict, H. Li, G. Zhang, F. Zafar, N. Rana, N. Takashima, H. Matsunaga, C. Manzoni, Striano, M.F. Lythgoe, J. Aruga, W. Lu, and H. Houlden
  • Journal Title: Front Mol Neurosci Volume: 17 Pages: 1222935-1222935
  • DOI: 10.3389/fnmol.2024.1222935
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Developmental control of noradrenergic system by SLITRK1 and its implications in the pathophysiology of neuropsychiatric disorders. (2023)
  • Author(s): Hatayama M, Aruga J.
  • Journal Title: Front Mol Neurosci. Volume: 15 Pages: 1080739-1080739
  • DOI: 10.3389/fnmol.2022.1080739
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SLITRK1-mediated noradrenergic projection suppression in the neonatal prefrontal cortex (2022)
  • Author(s): Hatayama Minoru、Katayama Kei-ichi、Kawahara Yukie、Matsunaga Hayato、Takashima Noriko、Iwayama Yoshimi、Matsumoto Yoshifumi、Nishi Akinori、Yoshikawa Takeo、Aruga Jun
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 935-935
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03891-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Slitrk2 deficiency causes hyperactivity with altered vestibular function and serotonergic dysregulation (2022)
  • Author(s): Katayama Kei-ichi、Morimura Naoko、Kobayashi Katsunori、Corbett Danielle、Okamoto Takehito、Ornthanalai Veravej G.、Matsunaga Hayato、Fujita Wakako、Matsumoto Yoshifumi、Akagi Takumi、Hashikawa Tsutomu、Yamada Kazuyuki、Murphy Niall P.、Nagao Soichi、Aruga Jun
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 7 Pages: 104604-104604
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104604
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Remarks] てんかん性脳症患者で見つかった抑制性シナプス誘導因子SLITRK3の変異
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/phrmch1/recent18.html
• [Remarks] SLITRK2欠損がセロトニン性神経系の異常と双極性障害に関連した行動異常を引き起こす
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/phrmch1/recent14.html
• [Remarks] 不安や抑うつの原因となる遺伝子が出生直後の脳のノルアドレナリン作動性神経の発達を制御している
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/phrmch1/recent15.html
• [Remarks] 精神神経疾患の患者由来の遺伝子変異がSLITRK1の機能を変えることを発見
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/phrmch1/recent16.html