Transcriptional repressor RP58 and the mechanisms by which RP58 suppresses brain ageing
| Project/Area Number |
23K23992
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| Project/Area Number (Other) |
22H02729 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
岡戸 晴生 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (60221842)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平井 志伸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (00625189)
田中 智子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 主任研究員 (40578986)
新保 裕子 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 研究員 (50724663)
三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
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| Keywords | RP58/zBTB18 / アルツハイマー病 / 認知機能 / 老化 / ドーパミン受容体５ / 転写抑制因子 / RP58 / ssDNA / Mossy細胞 / アルツバイマー病 |
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| Outline of Research at the Start |
脳の老化、特に認知機能低下はどのように制御されているのか？ 脳の発達に関与する分子機序は多数報告されている。一方、加齢に伴う認知機能の減弱に関しては、単なる崩壊過程と考えられ、確固とした分子機序は明らかとなっていない。しかし、加齢性の脳機能減弱にも、発達同様の分子機序があるのではないか？というのが、核心をなす「問い」である。我々は、マウスの研究とヒトの知見から、RP58という転写抑制因子が、脳の発達のみならず、生理的な加齢性脳障害とアルツハイマー病の両者に深く関与する、という知見を得たと考えており、この分子機構の解析を基に、この「問い」に答えたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
RP58ヘテロマウスは２ヶ月令では野生型と同じ認知機能（物体位置テスト）を示すが、４－５ヶ月令では野生型は同程度の認知機能を示すにもかかわらず、野生型の老化レベル（１年―半年）に低下する。RP58ヘテロマウスはその時期（４－５ヶ月）では、海馬CA1 領域におけるガンマ波の著明な減弱、歯状回では、mossy細胞での二本鎖DNAの断片蓄積、ミクログリアの活性化など、脳老化の表現型がみられた。さらに、DNA修復遅延、ミトコンドリア形態異常など、老化の本質に関わる変化を見出している。従って、RP58は脳の発達ばかりでなく、脳の機能維持にも必須であり、加齢によるRP58の発現低下は脳機能低下を惹起することが推察された。
しかし、RP58ヘテロマウスのこの早期の認知機能低下が、発達期のRP58発現低下に原因があるのか、老化なのかを明らかにするために、発達期の影響を除く系を確立した。RP58の上流にtetO配列を挿入したマウスとactin-tTS発現マウスを交配し、Doxを２ヶ月令で除去し、全身でRP58を減少させることに成功した。その場合、４ヶ月令で海馬歯状回において、ssDNAが増加し、ヘテロマウス同様に、老化が早まったことが示唆された。従って、RP58が減少することで、老化が亢進することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
tetO/ドキシサイクリンの系で、RP58を成体で減少させて、老化を亢進させることができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
tetO/ドキシサイクリンの系で、RP58を成体で減少させた場合の遺伝子発現変化を明らかにする。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
