| Project/Area Number |
23K24001
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| Project/Area Number (Other) |
22H02738 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
勝山 彬 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (20824709)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 天然物 / ライブラリー / 抗菌薬 / 薬剤耐性 / 抗菌剤 |
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| Outline of Research at the Start |
天然物は人智を超えた活性・構造を有する重要な創薬シード分子である。申請者はこれまで、迅速かつ網羅的な中分子天然物ライブラリーの合成を可能とする「ビルドアップライブラリー構築」とその直接生物活性評価スキームを開発してきた。本申請研究では、本法を更に創薬リード創出に資する強力な中分子天然物創薬プラットホームとすべく、さらに①標的とする天然物とアクセサリーの拡充と、②様々な生物学的等価体に変換と構造最適化を行う事で、創薬リード創出を図る。薬剤耐性菌感染症を対象疾患として設定し、最終的にはこれらに対する創薬リードの創製を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
This study focused on developing new antibacterial drug leads derived from natural products, using the Build-Up Library Construction Method for efficient synthesis and biological evaluation. Natural products offer valuable pharmacological potential but present challenges due to their complex structures. To address this, compounds were divided into "core" and "accessory" fragments, which were rapidly and quantitatively linked using hydrazone formation reactions.
A library of 686 derivatives with MraY inhibitory activity was synthesized and tested for their antibacterial effects. Among them, long-chain alkyl derivatives (LA90 and 98) demonstrated significant efficacy against drug-resistant bacteria. To improve stability, hydrazone bonds were replaced with amide bonds, resulting in derivatives effective against MRSA and VRE. This approach provides crucial insights into combatting antibiotic-resistant infections and advancing novel antibacterial drug development.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、天然物誘導体ライブラリーを構築し、効率的なスクリーニングを通じて新規抗菌薬リード候補を特定した。さらに、ヒドラゾン結合をアミド結合へ変更することで安定性を向上させた誘導体の合成に成功した。特に、MraY阻害誘導体に関しては、今後の耐性菌対応型抗菌薬の開発において重要な知見を提供するものであり、さらなる最適化と臨床応用への展開が期待される。
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