| Project/Area Number |
23K24003
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| Project/Area Number (Other) |
22H02740 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
土井 隆行 東北大学, 薬学研究科, 教授 (90212076)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | ペプチド / 中分子 / 天然物合成 / 環状デプシペプチド / 全合成 / 細胞毒性 / 環状デプチペプチド |
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| Outline of Research at the Start |
中分子ペプチド系天然化合物は、なぜ細胞内の標的分子に作用できるのか。天然型のアミノ酸からなるペプチド化合物は、大きな極性表面積をもち、またペプチダーゼにより容易に分解される。一方、非天然型の構成成分を有するペプチド系天然物は、高い細胞膜透過性をもち、加水分解を受けにくいため細胞内の標的に作用し、強力な生物活性を示す。高活性を示すためには、非天然型構成成分のどのような特性が重要なのか、合成化学―三次元構造解析―物性―生物活性の関係について、多面的な視点を有機的に結びつけることにより明らかにし、新たな創薬モダリティとして期待される中分子ペプチド系医薬品開発に不可欠な情報を入手する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞内で膜貫通型タンパク質を形成するトランスロコンチャネルに結合して阻害する環状デプシペプチド天然物デカトランシンの全合成を行なった。生合成遺伝子クラスターの情報からすべてのアミノ酸はL-体と予想し、ヒドロキシカルボン酸部位はD-, およびL-体の両方を用いて全合成を計画した。まず、特殊なアミノ酸であるN-メチルホモロイシン、ピペコリン酸、N-メチルトレオニンなどのN-アルキルアミノ酸が4つ連続するペンタペプチドの構築を検討した。3+2および2+3でペンタペプチドの合成を試みたが、いずれも縮合条件においてもエピメリ化が観測された。さらにカルボキシ末端をt-Buエステルとしていると、酸による脱保護条件でN-メチルアミド結合が加水分解されることがわかった。そこで、カルボキシ末端を2-トリメチルシリルエチルエステルとして縮合の検討を行なった。この際は、ジペプチドのアミノ末端を遊離させると分子内でラクタム化してジケトピペラジン形成が起こることがわかった。条件検討の結果、アミノ末端を塩酸塩としておき、縮合条件において塩基をゆっくり滴下することで、ジケトピペラジンの形成を回避できることを見出した。マクロラクトン構築においては、椎名法、山口法はうまく進行しなかったが、光延反応による環化に成功した。生成物の両ジアステレオマーについてNMRスペクトルの比較、細胞毒性試験(HCT-116細胞)を行った結果、(1αR)-体が天然物とよく一致したことからデカトランシンの全合成に成功し、その立体配置を決定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
デカトランシンの全合成を達成し、その立体配置を絶対立体配置とともに決定することができたから。
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| Strategy for Future Research Activity |
共同研究者と共に、合成した化合物を用いてトランスロコンチャネルSec61阻害の詳細な作用機序を明らかにして、他のSec61阻害薬との違いを検討し、抗がん薬としての適正を調査する。デカトランシンとSec61複合体の構造がクライオ電顕により明らかにされたことから、その三次元構造を基に高活性な化合物の設計・合成を進める。
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