Deciphering the molecular meridians of antibodies to improve the functionality of antibody drugs
| Project/Area Number |
23K24018
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| Project/Area Number (Other) |
22H02755 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology (2024)
Kyushu University (2022-2023) |
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Principal Investigator |
谷中 冴子 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 准教授 (80722777)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
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| Keywords | 抗体 / NMR / 分子動力学計算 / 分子経絡 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、抗体分子中に張り巡らされた“分子経絡”の全体像を把握し、分子経絡の改変を通じた生体高分子の機能改変を行うことを目指す。抗体分子は内部構造の自由度に富んでおり、分子の特定の部位への摂動が運動性の変化として分子内を伝播し、最終的に遠位のドメインの性質を変化させて機能が調節されると考えられる。こうした運動性が伝播するネットワークは、いわば人体における経絡のように抗体分子内に張り巡らされていると考えられる。このネットワークを解読できれば、ツボを刺激することで遠位の部位に影響を与えるがごとく、アロステリックに抗体の機能を変化させることが可能となり、抗体工学の可能性が大幅に広がるであろう。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、種々の異なるグライコフォームのFcフラグメントについて取得した動的構造アンサンブルを対象に分子内に張り巡らされたネットワークの解析を実施した。ここで用いた動的構造アンサンブルは量子ビーム溶液散乱法などによる実験データによる検証評価に基づいてプロトコルを最適化したMDシミュレーションによって得られたものである。分子内ネットワークを抽出するために、動的構造アンサンブルに対して情報科学的・統計学的解析を応用し、種々の原子間の距離の情報を25,600個のFcのコンフォマー間で比較し、原子間距離の相関関係を明らかにした。特に、Fcを修飾するN型糖鎖の脱ガラクトシル化に伴う分子内ネットワークの変化に着目した解析を行った。その結果、糖鎖とポリペプチド鎖の間の相互作用が断ち切られることで、それがエフェクター分子との相互作用部位を含む分子の4次構造変化へと展開する仕組みを、Fcに張り巡らされた分子ネットワークの変化として捉えることができた。
こうした成果を踏まえて、IgG全長の動的構造解析を行う基盤整備に着手した。IgGはFcの約３倍の分子量を持つことに鑑みて、まずは粗視化シミュレーションを導入することで効率よくコンフォメーション空間を探査することを検討した。その際、糖鎖を含めた粗視化シミュレーションのプロトコルの確立が必要不可欠であることから、まずはFcをモデル系としてこの問題に取り組んだ。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
記のように、当初計画した研究が遅滞なく進展しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
Fcを対象に構築した粗視化シミュレーションのプロトコルを抗体全長に適用し、そのコンフォメーション空間を探査する。粗視化分子動力学シミュレーションで得られた構造アンサンブルを検証するために、X線小角散乱法などの実験的手法を用いて溶液中における全長分子の構造を評価する。実験データとシミュレーションを比較することで粗視化シミュレーションのプロトコルを最適化する。一方、Fcを対象として確立した分子内ネットワーク解析手法をIgG全長へと拡張するために、NMRなどを用いた実験データを収集するとともに、粗視化シミュレーションを全原子シミュレーションへと橋渡しする方策を検討する。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
