Understanding and controlling particulate-induced inflammation
| Project/Area Number |
23K24029
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| Project/Area Number (Other) |
22H02766 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
齊藤 達哉 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60456936)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 微粒子 / 炎症 / サイトカイン / 細胞死 / 自然免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
現代の日本では、医療・栄養水準の向上により多くの国民が長寿を享受しています。一方で、環境汚染、過剰な栄養摂取や高齢化など、現代ならではの要因による疾患が問題になっています。国民が長きにわたり健康な生活を営む社会を実現するためには、微粒子による健康問題を解決することが不可欠です。これらの疾患の発症には、刺激性を有する微粒子を感知した免疫系を介して誘導される炎症が深く関わっていることが知られています。本研究では、微粒子が炎症を介して健康被害を引き起こすメカニズムを解明することで、新たな標的に対して働く抗炎症薬の開発基盤を整えることを目指します。
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| Outline of Annual Research Achievements |
現代の日本では、医療・栄養水準の向上により多くの国民が長寿を享受している一方で、環境汚染物質による呼吸器障害や過剰な栄養摂取による生活習慣病など、現代ならではの要因による疾患が顕在化してきている。これらの疾患の発症には、微粒子などを感知した自然免疫機構を介して誘導される非感染性の炎症が深く関わっている。本研究では、微粒子が炎症を誘導することにより健康被害をもたらすメカニズムおよび当該炎症を阻害する化合物に関する研究を行った。R4年度は、シリカの粒子によりマウスにおいて肺障害を引き起こすモデルを用いて、IL-1alphaが肺障害の誘導に関与すること、インフラマソーム依存的に産生されるIL-1betaは肺障害に関与していないこと、IL-1alphaとIL-1betaの放出を同時に阻害することが出来るOridoninの投与により肺障害の症状が緩和されることを明らかにした。加えて、マウスプライマリーマクロファージを用いて、Oridoninはシリカの粒子によるファゴソーム障害を防ぐことによりIL-1alphaやIL-1betaの放出につながるパイロトーシスを抑制することを明らかにした。これらの成果をまとめて論文として報告した（Ikoma et al. 2022）。Oridonin以外にも、IL-1alphaとIL-1betaの放出を同時に阻害することが出来る化合物を複数同定した。さらに、サイズのきわめて小さなシリカ粒子は貪食能が高いマクロファージなどの白血球だけでなく、貪食能が高いとは言えない細胞種からのIL-1alphaの産生を誘導することを見出した。また、尿酸塩結晶によるインフラマソームの活性化を阻害する化合物としてNanaomycin Eを同定し、論文として報告した（Matsui et al. 2022）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
微粒子が誘導するマウス肺障害モデルにおいて、炎症の誘導に関わる機構の存在を示した。また、微粒子による炎症を抑制する化合物を同定し、論文として報告した（Ikoma et al. 2022; Matsui et al. 2022）。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）マウスプライマリーマクロファージを用いて、シリカ粒子によるIL-1alphaとIL-1betaの放出を同時に阻害することが出来るOridonin以外の化合物について、作用機序を明らかにする。さらに、当該化合物をマウスに投与した際に、シリカ粒子による肺障害が改善するかどうかを検証する。
（２）Oridoninの作用機序の詳細を明らかにする。Oridoninにビオチンを付加したプローブを作成し、ストレプトアビジンビーズを用いて結合タンパク質を精製した後に、質量分析を行う。結合タンパク質の中から微粒子に対する応答に関わるものを探索する。
（３）サイズの極めて小さいシリカの粒子が、貪食能の高いとは言えないケラチノサイト、上皮細胞、線維芽細胞などを刺激し、パイロトーシスを誘導するメカニズムを明らかにする。また、当該細胞死応答が微粒子による組織損傷に関わるか否かを明らかにする。
（４）マクロファージやケラチノサイトを用いて、微粒子刺激に応じて細胞外に放出されるタンパク質のプロテオームを質量分析により明らかにする。さらに、当該放出タンパク質の中から、新たな炎症のメディエーターを同定する。また、当該メディエーターの放出に関わる分子機構を明らかにする。
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Report
(1 results)
Research Products
(9 results)
