| Project/Area Number |
23K24039
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| Project/Area Number (Other) |
22H02776 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
東田 千尋 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (10272931)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川口 善治 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (00262527)
稲田 祐奈 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (40835154)
箭原 康人 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 准教授 (60456390)
楊 熙蒙 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (80818922)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥16,900,000 (Direct Cost: ¥13,000,000、Indirect Cost: ¥3,900,000)
Fiscal Year 2026: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 頚椎症性脊髄症 / 軸索修復 / 植物性医薬品 / ニクジュヨウ / アクテオシド / Acteoside |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、頚椎症脊髄症の根本的機能治療薬の開発を目指す。ニクジュヨウエキスを治療薬候補として、動物モデルでの基礎研究と患者での臨床研究を並行して進め、双方向にフィードバックさせる。動物実験では、ニクジュヨウエキスが軸索修復によって頚椎症性脊髄症の機能を回復させるかどうかや、活性成分の体内動態および軸索修復に至る分子メカニズムを明らかにする。臨床研究では、ニクジュヨウエキスの有効性と安全性を検証する。医師主導型治験の実施も目指し、最終的にはニクジュヨウエキスを、未だ前例がない「植物性医療用医薬品」として開発することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
1)頚椎症性脊髄症モデルマウスでの薬理試験：マウスの頸椎を金属製のネジで慢性的に圧迫することで、頚椎症性脊髄症の臨床症状（前肢を中心とした運動機能の低下等）を呈し、かつ重篤度や発症に要する期間を定量的に調節できるモデルを用いた。運動機能はinclined wire mesh climbing test、inverted wire mesh test、ladder walking test、握力により評価した。本モデルに対して、ニクジュヨウエキスを経口投与すると運動機能が改善すること、ニクジュヨウエキス中の活性成分であるacteosideを経口投与しても運動機能が改善した。またacteoside刺激による神経細胞内の分子シグナリングを網羅的に検討するため、初代培養大脳皮質神経細胞にacteoside処置し対象細胞と比較してのbulk RNA-seq解析することに着手した。
2)ニクジュヨウエキスの臨床研究：特定臨床研究「頚椎症性脊髄症に対するニクジュヨウエキスの有効性を検討するランダム化二重盲検群間比較試験」を実施し、目標であった40人の被験者組み入れまで進んだ。頚椎症性脊髄症の診断基準を満たし、かつスクリーニング時の頸椎JOAスコアがおおむね8点以上かつ15点の、40歳以上85歳以下を被験者とする。投薬期間は24週間、試験薬のニクジュヨウエキスは2400 mg/日を用量とする。主要評価項目は、頸椎JOAスコア、JOA Cervical Myelopathy Evaluation Questionnaire、身体診察所見、EQ-5D、Visual Analog Scaleである。
3)ニクジュヨウエキスの規格作成：基礎研究および臨床研究で使用しているニクジュヨウ(Cistanche tubulosa)の30%エタノールエキスの規格を作成し、公定書収載に向けての準備を終えた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
頚椎症性脊髄症のモデルマウスを用いての薬理研究では、運動機能障害に対するニクジュヨウエキスとacteosideの改善効果を昨年度に引き続き確認することができた。またacteosideの分子メカニズムを探索するために、初代培養神経細胞を用いたRNA-seq解析に着手し、網羅的解析を目指した一歩を踏み出した。臨床研究においては、目標の症例数を達成するために組み入れ期間を６か月延長した結果、４０人に到達した。またニクジュヨウエキスの規格化は目途が立ち、あとは公定書に収載するルートに載せる段にいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1)令和6年度は、acteoside投与により軸索が伸展する機序の解明を目指して、初代培養神経細胞にacteosideを投与し変化するmRNAをRNA-seqにより解析する。発現量が増減する分子群を同定し、それら個々の軸索伸展への関与を、ノックアウト実験と過剰発現実験により検討する。まず初代培養神経細胞を用いたin vitro実験での検討の後、AAVベクターを用いたin vivoでの検討を、頚椎症性脊髄症モデルマウスで行う。例えば、分子をAAVベクターに構築しモデルマウスの特定の神経核に過剰発現させ、軸索密度が回復するか、運動機能が回復するか、骨形成への影響はどうかなどを検証する。
2)特定臨床研究「頚椎症性脊髄症に対するニクジュヨウエキスの有効性を検討するランダム化二重盲検群間比較試験」の組み入れが昨年中に終了した。被験者は、頚椎症性脊髄症の診断基準を満たし、かつスクリーニング時の頸椎JOAスコアがおおむね8点以上かつ15点の、40歳以上85歳以下を被験者とする。投薬期間は24週間、試験薬のニクジュヨウエキスは2400 mg/日を用量とする。主要評価項目は、頸椎JOAスコア、JOA Cervical Myelopathy Evaluation Questionnaire、身体診察所見、EQ-5D、Visual Analog Scaleである。今年度早々に、被験者のvisitが終了するので、データ固定の後、解析を実施し論文化に進む。
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