| Project/Area Number |
23K24049
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| Project/Area Number (Other) |
22H02787 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
山村 寿男 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (80398362)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 貴文 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (00791154)
正木 彩子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (40648044)
近藤 るびい 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 助教 (60962511)
山村 彩 愛知医科大学, 医学部, 講師 (40633219)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | 肺高血圧症 / イオンチャネル / カルシウムシグナル / 肺動脈 / リモデリング / 平滑筋 / カリウムチャネル / 創薬 / コロソリン酸 / カルシウム / クロライドチャネル |
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| Outline of Research at the Start |
肺動脈性肺高血圧症は、肺血管の過度の収縮や肥厚・線維化により肺動脈圧が上昇する難病である。肺動脈性肺高血圧症は、細胞内カルシウム濃度の持続的な上昇により起こる。最近、肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺組織において、各種イオンチャネルの発現増加を発見した。本研究では、それらのイオンチャネルに着目して、肺動脈性肺高血圧症の病態解明と新規治療薬を目指したイオンチャネル創薬を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症は肺血管の攣縮やリモデリングによって起こる難病である。その5年生存率は選択的治療薬の開発により改善しているが、根治治療には至っていない。そのため、新たな作用メカニズムを有する治療薬の開発が期待されている。本研究課題では、イオンチャネルに着目し、肺動脈性肺高血圧症の病態解明と標的創薬を目指した。
肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞において、2ポアドメイン型カリウムチャネルKCNK1とKCNK2の発現亢進を見出した。肺高血圧症細胞の増殖や遊走の亢進は、KCNKチャネル阻害薬（キニーネやテトラペンチルアンモニウム）によって抑制された。また、KCNK1やKCNK2チャネルのsiRNAノックダウンによっても阻害された。以上の結果、KCNK1とKCNK2チャネルの発現増加が、肺血管リモデリングを促進していることが示唆された。
昨年度、バナバ葉に含まれるコロソリン酸が、モノクロタリン誘発性肺高血圧症ラットの病態を改善することを報告したが、その分子機構は不明であった。肺高血圧症ラットにおいて、コロソリン酸はリモデリングした肺動脈の周囲のマクロファージの集積を抑制した。肺高血圧症細胞において、コロソリン酸は血小板由来増殖因子によって誘導される細胞増殖や遊走を抑制した。コロソリン酸は、血小板由来増殖因子受容体βやその関連シグナル（STAT3やNF-κB）の発現や活性を減少させた。以上より、マクロファージや肺動脈平滑筋細胞において、コロソリン酸は血小板由来増殖因子～血小板由来増殖因子受容体β～STAT3/NF-κBシグナルを減弱させた結果、肺血管リモデリングを改善することが示唆された。
本研究成果は、肺動脈性肺高血圧症の病態機構の解明や標的創薬（イオンチャネル創薬）につながる有益な知見である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題は、おおむね計画通りに進んでおり、研究成果を論文や学会で発表することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も研究計画に沿って、各種イオンチャネルを分子基盤にした肺動脈性肺高血圧症の病態解明と標的創薬（イオンチャネル創薬）を展開する予定である。
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