Elucidation of important research issues that remain in histamine pharmacology
| Project/Area Number |
23K24070
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| Project/Area Number (Other) |
22H02808 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
谷内 一彦 東北大学, 先端量子ビーム科学研究センター, 研究教授 (50192787)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉川 雄朗 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70506633)
中村 正帆 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (80734318)
原田 龍一 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (60735455)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
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| Keywords | 分子イメージング / ヒスタミン / ヒスタミン分解酵素 / ヒスタミンN-メチル転移酵素 / モノアミン酸化酵素B / ヒスタミン代謝酵素 / 阻害薬 / ヒスタミン神経系 / ナルコレプシー / 新規ナルコレプシー治療薬 / 過眠症 |
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| Outline of Research at the Start |
ヒスタミン・システムは現在まで多くの薬理学研究の対象であり、H1、H2受容体拮抗薬の開発者はノーベル医学生理学賞を受賞し、創薬により人類に多大な貢献をしている。ヒスタミン神経系は重要な学術的研究テーマであり、ヒスタミンH3受容体拮抗薬はナルコレプシー治療薬として欧米で承認されている。しかしヒスタミン系にはまだ解決されていない幾つかの重要な課題が残っている。本研究は、解決すべき重要な課題について組織特異的遺伝子ノックアウトマウス、光遺伝学などの最先端基礎研究を用いてヒスタミン系の薬理学研究の新しい展開を図り、さらに分子イメージング研究を融合させてヒスタミン神経系の創薬研究を実現することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2022年度はヒスタミン代謝酵素であるhistamine N-methyltransferase（HNMT）の機能解明を遺伝学的手法および薬理学的手法の両者で実施した。HNMTは脳内ヒスタミン濃度を調整し脳機能を制御していることから、脳機能の改善を目的としてHNMT阻害薬の探索研究を併せて実施した。遺伝学的手法を用いたHNMTの機能解明では、神経細胞におけるHNNTの役割に着目した。HNMTのfloxマウスと神経細胞特異的にCre recombinaseを発現するSyn-CreERT2マウスとを交配させた。しかしながら、HNMT遺伝子の組換えが十分に生じなかった。今後新たにCre recombinaseを導入する方法を模索し、機能解明につなげていきたい。次に薬理学的手法を用いた検討では、既知のHNMT阻害薬を用いた実験を行った。マウスに投与したところ覚醒時間が有意に延長したことから、過眠症治療に応用出来る可能性を考えた。そこでナルコレプシーモデルマウスにHNMT阻害薬を投与したところ、ナルコレプシーの症状であるカタプレキシーが顕著な減少が確認できた。従ってHNMT阻害薬はナルコレプシーの治療薬として用いることが出来る可能性が示された。既存のHNMT阻害薬は特異性が低いなどの欠点があり、臨床応用が難しいことから、新規にHNMT阻害薬の探索研究も実施した。ライブラリースクリーニングから得られた候補化合物を構造展開し、これらの化合物をナルコレプシーモデルマウスに投与した。その結果、カタプレキシー症状の改善が認められた。以上のことから本研究の2022年度の成果として、薬理学的手法によりHNMTがナルコレプシーの薬物標的である可能性を示したこと、更には臨床応用が期待できる新規ナルコレプシー治療薬の候補化合物が得られたことである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
組織特異的遺伝子ノックアウトマウス、光遺伝学などの最先端基礎研究を用いてヒスタミン系の薬理学研究の新しい展開を図った。具体的成果は薬理学的手法によりhistamine N-methyltransferase（HNMT）がナルコレプシーの薬物標的である可能性を示したこと、更に臨床応用が期待できる新規ナルコレプシー治療薬の候補化合物が得られたことである。
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| Strategy for Future Research Activity |
分子イメージング研究を融合させてヒスタミン神経系の創薬研究を実現することを開始する。ヒスタミン・クリアランス系を標的とした創薬研究を行い、脳内ヒスタミン分解系の阻害剤開発を行う。クリアランス系の阻害剤は脳内ヒスタミン含量増加させることにより、新規の中枢神経系作用薬の開発を行う。中枢作用薬の開発には、用量設定のために分子イメージングの利用が必須である。候補化合物の薬物動態のために、候補薬物を11C（半減期20分）あるいは18F（半減期110分）で標識して、体内動態を事前に動物で研究し、マイクロドーズ臨床試験に直結させるする必要がある。
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Report
(1 results)
Research Products
(12 results)
