| Project/Area Number |
23K24071
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| Project/Area Number (Other) |
22H02809 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
Kanai Yoshikatsu 大阪大学, ヒューマン・メタバース疾患研究拠点, 特任教授(常勤) (60204533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大垣 隆一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20467525)
岡西 広樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70792589)
徐 旻恵 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20910201)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
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| Keywords | トランスポーター / アミノ酸 / 細胞周期 / 細胞休眠化 / シグナル情報伝達 / アミノ酸トランスポーター / アミノ酸トランスポータ |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞の活発な増殖や成長は、栄養であるアミノ酸の取り込みによって支えられている。LAT1は、がん細胞に多くの必須アミノ酸を取り込む輸送体分子「トランスポーター」である。LAT1阻害薬（LAT1の機能を抑制する化合物）は、新たな抗がん薬として期待されている。本研究は、申請者らが見出した、「LAT1阻害薬によるアミノ酸取り込みの抑制が、細胞周期を停止させてがんを休眠化させる作用」の仕組みを解明する。抗がん薬としてLAT1阻害薬ががん細胞に及ぼす作用を詳細に明らかにするとともに、アミノ酸による分化、老化、癌化、細胞死といった細胞の運命決定の分子機構解明にも貢献が期待できる研究である。
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| Outline of Final Research Achievements |
This study demonstrates how nanvuranlat, a selective inhibitor of the amino acid transporter LAT1, regulates cell cycle progression in cancer cells. In pancreatic cancer cells, LAT1 inhibition reduced intracellular amino acid levels, leading to activation of the MKK3/6-p38α MAPK pathway. This triggered phosphorylation and proteasomal degradation of cyclin D1, a key regulator of G1 phase, thereby blocking the G1/S transition. The same molecular response was observed in mouse xenograft tumors, confirming the in vivo relevance of the MKK3/6-p38α-cyclin D1 axis. These findings collectively suggest the presence of a previously uncharacterized cell cycle checkpoint that monitors amino acid availability and modulates proliferation accordingly. This newly identified amino acid-dependent checkpoint adds a critical layer to our understanding of nutrient sensing in cancer and provides mechanistic insight into the antiproliferative effect of LAT1-targeted therapies.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、がん細胞型アミノ酸トランスポーターであるLAT1の阻害薬が、p38α-cyclin D1経路を介して、細胞周期のアミノ酸依存性G1チェックポイントに作用し、がん細胞の増殖を抑制する仕組みを明らかにした。これは、アミノ酸の利用状態を感知して細胞周期を制御する新たなチェックポイント機構の存在を示唆し、栄養シグナルと細胞周期制御を結ぶ新たな接点を提示したものである。またLAT1は正常組織での発現が限定的であるため、本成果は、副作用の少ない分子標的治療の開発や、既存療法との併用による難治性がんの克服に貢献することが期待される。
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