神経病原性蛋白質オリゴマーの神経毒性を抑制する分子メカニズム
| Project/Area Number |
23K24091
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| Project/Area Number (Other) |
22H02829 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
藤井 雅寛 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (30183099)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 分野長 (10251232)
柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
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| Keywords | USP10 / シヌクレイン / パーキンソン病 / オリゴマー / 神経毒性 / α-シヌクレイン / レビー小体 / アグリソーム / 活性酸素 / Nrf2 / Keap1 / p62 / リン酸化 / 細胞死 / aggresome / ストレス顆粒 |
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| Outline of Research at the Start |
パーキンソン病（PD）は黒質などのドーパミン作動性神経細胞の細胞死を特徴とする疾患である。αシヌクレインは遺伝性および非遺伝性PDの原因蛋白質である。PDの脳病変において、αシヌクレインはオリゴマー（多量体）を形成し、このオリゴマーが神経細胞に毒性を示し、PDを発症させる。私たちは、αシヌクレインオリゴマーが、アグリソームと呼ばれる蛋白質凝集体に取り込まれ、その細胞毒性が低下することを発見した。さらに、このアグリソームの形成を誘導する分子として、USP10蛋白質を同定した。本研究では，PDにおいて、USP10がαシヌクレインオリゴマーの神経細胞毒性を抑制する分子メカニズムを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病（PD）は、黒質、線条体などのドパミン作動性神経細胞の細胞死を特徴とする。α-シヌクレインは、遺伝性および非遺伝性PDの原因タンパク質である。α-シヌクレインは、PDの脳病変においてオリゴマーを形成し、これが神経細胞に対して毒性を示し、PDを引き起こす。また、PDの神経細胞ではレビー小体と呼ばれるα-シヌクレインの凝集体が形成される。我々はこれまでに、USP10タンパク質がα-シヌクレインタンパク質の凝集体の形成に関与していることを報告してきた。今回、USP10がα-シヌクレインタンパク質の分解を制御していることを見出した。さらに、このUSP10活性に関与する細胞因子を同定した。
SH-SY5Yはドパミン作動性神経細胞に類似した特徴を持つ細胞株である。USP10の発現量が低下したSH-SY5Y細胞（USP10-KD細胞）をドパミンで処理すると、野生型細胞よりも強く細胞死が誘導された。Nrf2は転写活性化因子であり、様々な酸化ストレスによって活性化され、様々な抗酸化遺伝子群の発現を誘導する。定常状態では、Nrf2はKeap1に結合し、プロテアソームで分解されている。酸化剤で処理された細胞では、p62の349番目のセリン残基がリン酸化され（pp62/Ser349）、このpp62/Ser349はNrf2をKeap1から遊離させ、Nrf2を活性化する。ドパミンによるUSP10-KD細胞の細胞死は、SH-SY5Y細胞をドパミンで処理するとNrf2およびp62蛋白質量が増加したが、この増加はUSP10-KD細胞では観察されなかった。さらに、USP10-KD細胞におけるpp62/Ser349量は野生型細胞よりも低かった。従って、USP10はpp62/Ser349の量を増やすことでNrf2活性を高めることが示唆された。さらに、USP10はNrf2の翻訳も促進した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在、本研究に関する論文を作成中であり、”おおむね順調に推移している”と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１，USP10がどのようにα-シヌクレインのタンパク質分解を制御しているのか,その分子メカニズムを明らかにする。
２，α-シヌクレインのタンパク質分解に関与する、USP10制御蛋白質の機能を明らかにする。
３，USP10が脱ユビキチン化酵素活性を持つことから、α-シヌクレインタンパク質のタンパク質分解におけるUSP10の脱ユビキチン化酵素活性の役割を明らかにする。これらの解析により、パーキンソン病に対する新しい治療薬に関する基礎的情報を取得する。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
