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炎症性細胞死ネクロプトーシスを制御するタンパク質複合体の時空間的制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23K24097
Project/Area Number (Other) 22H02835 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

森脇 健太  東邦大学, 医学部, 准教授 (70778068)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Keywords細胞死 / ネクロプトーシス
Outline of Research at the Start

ネクロプトーシスはサイトカインや病原体成分によって誘導される制御性ネクローシスの1種であり、周囲に炎症を惹起することで多くの炎症性疾患の病態進展に寄与している。ネクロプトーシス誘導時には、ネクロソームと呼ばれる細胞質タンパク質複合体が形成され、炎症誘導に中心的な役割を果たす。しかし、ネクロソームの細胞内での時空間的な変遷と機能との関係性、またその構成・制御分子については未だ不明である。そこで本研究では、ネクロソームの時空間ダイナミクスとその実体を明らかにすることでネクロプトーシスの分子機構を解明する。本研究の目的を達成することで、炎症性疾患の新たな治療戦略の開発につながることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

ネクロプトーシスはTNF(tumor necrosis factor)などのサイトカインや細菌・ウイルス成分などによって引き起こされる制御性ネクローシスである。各種受容体からのシグナルはRIPK3(receptor interacting protein kinase 3)という細胞質内セリン・スレオニンキナーゼに集約される。TNF受容体の下流では、RIPK3はRIPK1と結合し、アミロイド様高次構造体を形成する。この高次構造体の中でRIPK3は自己リン酸化によって活性化される。その後、活性化したRIPK3が下流分子であるMLKL(mixed lineage kinase domain like pseudokinase)をリン酸化してシグナルを伝達する。リン酸化されたMLKLはオリゴマーを形成し、細胞膜などの生体膜にポアを形成してネクロプトーシスを実行する。一方でRIPK3にはネクロプトーシス非依存的な機能も備わっており、RIPK3がネクロプトーシス依存的・非依存的な機能の両方を用いて炎症反応を制御していることが明らかになっている。そのためRIPK3がどのようにして様々な機能を発揮しているかを理解することが重要である。本研究ではネクロソームの時空間ダイナミクスとその実体を明らかにすることでネクロプトーシスの分子機構を解明することを目的としている。本年度は、前年度に同定したネクロソームに集積する新規分子の機能解析を進め、RIPK3との機能的関係性をより明らかにした。さらに当該分子の個体レベルでの機能を調べるために、機能を欠損させた遺伝子改変マウスを作成した。また各種オルガネラマーカーとの共染色により細胞内でのネクロソームの局在を明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

前年度に同定したネクロソームに集積する新規分子とRIPK3との機能的関係性をより詳細に明らかとし、またその個体における機能を調べるために機能を欠損させた遺伝子改変マウスを作成した。また各種オルガネラマーカーとの共染色により細胞内でのネクロソームの局在を明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

ネクロソームに集積する新規分子の機能を生化学的、細胞生物学的、分子生物学的手法を用いて明らかにする。RIPK3が主体となり形成するネクロソームの時空間ダイナミクスを明らかにする。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 3 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 7 results)

  • [Journal Article] Regulation of TRAIL-induced Cancer Cell Death by Fucosylated Glycans2024

    • Author(s)
      Moriwaki Kenta
    • Journal Title

      Trends in Glycoscience and Glycotechnology

      Volume: 36 Issue: 210 Pages: E30-E34

    • DOI

      10.4052/tigg.2318.1E

    • ISSN
      0915-7352, 1883-2113
    • Year and Date
      2024-03-25
    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A high-sensitivity ELISA for detection of human FGF18 in culture supernatants from tumor cell lines2023

    • Author(s)
      Tsuchiya Y, Komazawa-Sakon S, Tanaka M, Kanokogi T, Moriwaki K, Akiba H, Yagita H, Okumura K, Entzminger K.C., Okumura C.J., Maruyama T, Nakano H
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 675 Pages: 71-77

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.06.070

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] EHBP1L1, an apicobasal polarity regulator, is critical for nuclear polarization during enucleation of erythroblasts2023

    • Author(s)
      Wu Ji、Moriwaki Kenta、Asuka Tatsuya、Nakai Ritsuko、Kanda Satoshi、Taniguchi Manabu、Sugiyama Tatsuki、Yoshimura Shin-ichiro、Kunii Masataka、Nagasawa Takashi、Hosen Naoki、Miyoshi Eiji、Harada Akihiro
    • Journal Title

      Blood Advances

      Volume: - Issue: 14 Pages: 3382-3394

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2022008930

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Generation of transgenic mice expressing a FRET biosensor, SMART, that responds to necroptosis2022

    • Author(s)
      Murai Shin、Takakura Kanako、Sumiyama Kenta、Moriwaki Kenta、Terai Kenta、Komazawa-Sakon Sachiko、Seki Takao、Yamaguchi Yoshifumi、Mikami Tetuo、Araki Kimi、Ohmuraya Masaki、Matsuda Michiyuki、Nakano Hiroyasu
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 5 Issue: 1 Pages: 1331-1331

    • DOI

      10.1038/s42003-022-04300-0

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  • [Journal Article] Lewis glycosphingolipids as critical determinants of TRAIL sensitivity in cancer cells2022

    • Author(s)
      Fukuoka Tomoya、Moriwaki Kenta、Takamatsu Shinji、Kondo Jumpei、Tanaka-Okamoto Miki、Tomioka Azusa、Semba Manami、Komazawa-Sakon Sachiko、Kamada Yoshihiro、Kaji Hiroyuki、Miyamoto Yasuhide、Inoue Masahiro、Bessho Kazuhiko、Miyoshi Yoko、Ozono Keiichi、Nakano Hiroyasu、Miyoshi Eiji
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 41 Issue: 38 Pages: 4385-4396

    • DOI

      10.1038/s41388-022-02434-3

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  • [Journal Article] Proscillaridin A Sensitizes Human Colon Cancer Cells to TRAIL-Induced Cell Death2022

    • Author(s)
      Semba Manami、Takamatsu Shinji、Komazawa-Sakon Sachiko、Miyoshi Eiji、Nishiyama Chiharu、Nakano Hiroyasu、Moriwaki Kenta
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 13 Pages: 6973-6973

    • DOI

      10.3390/ijms23136973

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] がんにおけるルイス糖鎖の生物学的機能2022

    • Author(s)
      福岡智哉、森脇健太、三善英知
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 281 Pages: 888-892

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      森脇健太
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      医学のあゆみ

      Volume: 283 Pages: 335-340

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      Kenta Moriwaki
    • Organizer
      Cell Death and Immunity Conference 2024
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      森脇健太
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      「集え、多分野研究者!」感染症キャンプ in 宮崎
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      森脇健太、原田彰宏
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      Kenta Moriwaki
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      The 3rd Japan and Australia Meeting on Cell Death 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ネクロプトーシスの進化的起源と保存性について2023

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      森脇健太
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      第25回日本進化学会大会
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  • [Presentation] 細胞死不全マウスの免疫制御異常の解析2023

    • Author(s)
      関崇生、三好嗣臣、森脇健太、山崎創、中野裕康
    • Organizer
      令和5年度 適応・修復領域 若手主体の会議
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      森脇健太
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      第20回Osteoimmunology Forum
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  • [Presentation] Lewis glycosphingolipids as critical determinants of TRAIL sensitivity in cancer cells2022

    • Author(s)
      Kenta Moriwaki
    • Organizer
      Australasian Cell Death Society Meeting
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ルイス糖脂質によるデス受容体シグナルの制御2022

    • Author(s)
      森脇健太
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Cell death-deficient mice develop T cell exhaustion2022

    • Author(s)
      関 崇生, 三好 嗣臣, 森脇 健太, 山﨑 創, 中野 裕康
    • Organizer
      第51回 日本免疫学会学術集会
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    • Author(s)
      関 崇生, 三好 嗣臣, 森脇 健太, 山崎 創, 米原 伸, 中野 裕康
    • Organizer
      第30回日本 Cell Death 学会学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] SMART Tg マウスを用いた急性腎障害によるネクロプトーシスの in vivo FRET 解析2022

    • Author(s)
      村井 晋、隅山 健太、森脇 健太、高倉 加奈子、山口良文、駒澤 幸子、寺井 健太、松田 道行、中野 裕康
    • Organizer
      第30回日本 Cell Death 学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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