| Project/Area Number |
23K24100
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| Project/Area Number (Other) |
22H02838 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
小林 博也 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90280867)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大栗 敬幸 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (70564061)
長門 利純 旭川医科大学, 医学部, 講師 (80431419)
小坂 朱 旭川医科大学, 医学部, 講師 (40561030)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 腫瘍免疫 / I型インターフェロン / cGAMP / STING / 癌免疫微小環境 / cGAS/STING/I型IFN |
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| Outline of Research at the Start |
本研究課題では、cGAS/STING/I型インターフェロン(IFN)経路の活性化を主軸として免疫抑制性の癌免疫微小環境を免疫学的に改善するための新しい癌免疫治療法を開発する。 一部の腫瘍組織では、DNAメチル化によるcGASやSTINGの遺伝子発現抑制や、低酸素状態依存的に発現誘導されるCD38を介したATPの枯渇によるcGAMPチャネルの不活化によって、cGAS/STING/I型IFN経路が阻害される可能性があることから、これらの阻害要因を標的とすることによって抗腫瘍免疫増強効果が惹起されるかを明らかにする。さらに、cGAS/STING/I型IFN経路を活性化しうる新規薬剤の探索を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の臨床応用によって、癌患者自身の免疫細胞で癌細胞の増殖を抑えることが可能であることが明らかになったが、免疫抑制的な癌免疫微小環境が一つの原因となり、ICI の臨床効果は20%程度の患者にしか認められていない。そこで、本研究課題ではcGAS/STING/I 型インターフェロン(IFN)経路の活性化を主軸として免疫抑制性の癌免疫微小環境を免疫学的に改善する(ホット腫瘍にする)ための新しい癌免疫治療法を開発することを目的として、今年度も引き続きSTINGアゴニストcGAMPの細胞内への輸送に着目した。cGAMPを細胞内に取り込むチャネルP2X7Rを開くにはATPが必要であるが、ATPはCD39によってADPに分解される。腫瘍組織内に浸潤する好中球系抑制性細胞や探求系抑制性細胞はCD39を高発現していることが報告されており、実際に今年度の検討において乳がん細胞株および肺がん細胞株を用いたマウス移植腫瘍モデルにおいて、腫瘍組織内に浸潤するLy6C陽性単球系免疫抑制性細胞やLy6G陽性好中球系免疫抑制性細胞はCD39陽性であることを明らかにした。また、cGAMPの腫瘍内投与によって一時的に集積する活性型単球マクロファージや好中球にもCD39が発現されていることが確認できた。このことから、cGAMPによって炎症を惹起し腫瘍組織をホット化したとしても炎症によって集積する自然免疫系の細胞が発現するCD39によってcGAMPによる持続的な活性化が抑えられることが示唆され、CD39に対する阻害剤の持続的投与が必要であると思われた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の研究においてCD39を抑制する必要性が示唆され、本研究課題によって得られる成果が将来的に社会に貢献できるものと期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウス移植腫瘍モデルを用いて、CD39阻害剤により腫瘍増殖を抑制することを確認できているが、この抗腫瘍効果のT細胞依存性やI型IFN依存性をCD8に対する中和抗体やI型IFN受容体欠損マウスを用いて明らかにする。また、CD39阻害剤投与によりがん特異的T細胞の活性化が促進されるかをモデル抗原OVAを用いて検討する。
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