iPS細胞由来造血幹・前駆細胞（iHSPC）を用いた免疫制御法の開発

Research Project

Project/Area Number	23K24105
Project/Area Number (Other)	22H02843 (2022-2023)
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Multi-year Fund (2024) Single-year Grants (2022-2023)
Section	一般
Review Section	Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	清野研一郎北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (20312845)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	和田はるか北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (70392181)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000) Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000) Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000) Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Keywords	免疫寛容 / 造血幹細胞 / iPS細胞
Outline of Research at the Start	我々はこれまで、iPS細胞を用いた移植における拒絶制御法について検討してきた。本研究ではまず、iPS細胞から作製した造血幹・前駆細胞（hematopoietic stem progenitor cell: HSPC）を用いてアロ免疫応答の制御が可能であるか検討した。現在までに、アロのレシピエントにiPS細胞由来HSPC（iHSPC）を移植することでドナーに対する免疫寛容を誘導することに成功している。さらに最近、iPS細胞からiHSPCを分化誘導しなくともiPS細胞そのものに免疫寛容誘導能があることを見出した。今後は、このiPS細胞自体が持つ免疫制御能についても詳細に解析を行う予定である。
Outline of Annual Research Achievements	造血幹細胞（HSC）は自己複製能・多分化能に優れ一生に渡って血液細胞を供給し続ける体性幹細胞であり、HSCの移植は既に多くの血液疾患の根本的な治療法として確立されている。さらに臓器移植レシピエントへのドナー由来HSCの移植は血液キメラの形成を介してドナーに対する免疫寛容の誘導に応用されている（Kawai, NEJM, 2008）。加えて実験的な取り組みではあるが自己免疫疾患の治療にも応用されており、例えば１型糖尿病モデルマウスにアロのHSCを移植することで病態が改善したことが知られている（Beilhack, Diabetes, 2003）。またヒトにおいてもHSCの移植を受けた患者において1型糖尿病の病態が改善した症例が報告されている（McCabe, Pediatric Diabetes, 2017）。このようにHSC移植により治療可能な疾患領域は幅広く、さらなる発展が望まれる。しかしHSC移植はドナーの負担が大きく、レシピエントに侵襲性の高い移植前処置を施す必要があるため、現状では白血病など致死性の高い疾患への応用が主体となっている。そこで我々はこれらの問題の解決を目指し、ドナーの提供に依存しないHSCの入手方法としてiPS細胞技術の応用を考案した。iPS細胞由来の中胚葉系細胞に転写因子Lhx2を強制発現させることでc-kit+Sca-1+Lineage marker-の造血幹・前駆細胞（iHSPC）を含む血液細胞が得られることが知られる（Kitajima, Blood, 2011）。本研究では、iHSPCの効率的な誘導法を検討し、それをアロの移植に応用する。前処置やその他の薬剤との組み合わせを工夫することで、生着成績を高めることを目指す。さらに、iHSPCを用い、他の免疫疾患の制御が可能であるかどうか検討を行う。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 更なる転写因子の導入、前処置の工夫等により、移植片の生着成績が格段に改善したため。
Strategy for Future Research Activity	細胞数、細胞投与スケジュールなどを改善することで、さらに移植成績を向上させる。また、自己免疫疾患への応用を図る。