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好塩基球を起点とした慢性アレルギー炎症誘導カスケードの解明

Research Project

Project/Area Number 23K24107
Project/Area Number (Other) 22H02845 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

烏山 一  東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (60195013)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宇賀神 つかさ  東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 講師 (40581327)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Keywords好塩基球 / アトピー性皮膚炎 / モデルマウス / 患者検体 / 1細胞トランスクリプトーム解析 / 炎症カスケード / マウスモデル / 1細胞トランスクリプトーム / 1細胞トランスクリプトーム解析 / アレルギー炎症
Outline of Research at the Start

さまざまな炎症疾患モデルにおいて好塩基球が病態形成に寄与していることが報告されているが、そのメカニズムの詳細は良くわかっておらず 、またマウスモデルでの知見がヒトの病態をどの程度反映しているのかも不明である。そこで本研究では多様な病態が想定されているアトピー性皮膚炎に注目して、代表的なマウスモデルならびに患者の皮膚病変部の包括的解析(1細胞トランスクリプトーム解析等)を進めて、好塩基球が炎症の場で実際に発現している分子群を洗い出すとともに好塩基球と相互作用する細胞を特定し、好塩基球を起点とした炎症誘導カ スケードを明らかにして、ヒトアトピー性皮膚炎の病態解明ならびに新規治療法の開発につなげる。

Outline of Annual Research Achievements

アトピー性皮膚炎(Atopic dermatitis, AD)のマウスモデル(オキサゾロン反復塗布モデル)を用いて、アレルギー炎症の誘導カスケードの解明を進めた。好塩基球欠損マウスならびに好塩基球特異的IL-4欠損マウスでは皮膚アレルギー炎症が有意に軽減したことから、皮膚に浸潤した好塩基球の分泌するサイトカインIL-4が皮膚アレルギー炎症の誘導に重要な役割を果たしていることが判明した。1細胞トランスクリプトームのインターラクトーム解析から、好塩基球由来サイトカインIL-4が皮膚の線維芽細胞に作用して好中球遊走性ケモカインの分泌を促進することで、好中球性炎症が促進されることが強く示唆された。事実、好塩基球特異的IL-4欠損マウスでは皮膚における好中球遊走性ケモカイン発現が低下し、好中球浸潤も抑制されていた。AD患者の治療に用いられるPDE4抑制剤(軟膏)をこのマウスモデルの皮膚に塗布したところ、皮膚病変部での好塩基球からのIL-4産生が抑制されるとともに好中球浸潤の低下、皮膚炎症の軽快が観察されたことから、この「アレルギー炎症の誘導カスケード」が実際に作動していることが明らかとなった。
本学の皮膚科外来受診患者の皮膚病変部生検サンプルの病理学的解析から約半数のサンプルにおいて明らかな好塩基球浸潤が検出され、そのような患者では血中好塩基球数の上昇が観察された。インフォームドコンセントのもと鑑別診断のために採取された皮膚病変部生検サンプルの残存部を用いて高感度1細胞トランスクリプトーム行った結果、これまで検出が困難とされていた皮膚病変部に存在する好塩基球の網羅的遺伝子の解析に成功した。ADマウスモデルの解析結果と同様に、皮膚浸潤好塩基球におけるサイトカインIL-4遺伝子の発現が確認された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスモデルの解析のみならず、アトピー性皮膚炎患者の皮膚病変部生検サンプルの1細胞トランスクリプトーム解析が可能となり、病変部に浸潤する好塩基球の遺伝子発現プロファイルの解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

アトピー性皮膚炎モデルマウスを使ったアレルギー炎症誘導カスケードの解明を進めるとともに、アトピー性皮膚炎患者の皮膚病変部生検サンプルを解析することでヒト好塩基球を含む炎症性細胞の遺伝子発現プロファイルを取得し、アレルギー炎症誘導に関与する細胞・分子カスケードを明らかにする。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (36 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 7 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 6 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] Universite Paris Cite(フランス)

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  • [Int'l Joint Research] Harvard Medical School/Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)

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  • [Int'l Joint Research] University of Southampton(英国)

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  • [Int'l Joint Research] Universite Paris Cite/INSERM/CNRS(フランス)

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  • [Journal Article] Topical Application of a PDE4 Inhibitor Ameliorates Atopic Dermatitis through Inhibition of Basophil IL-4 Production2024

    • Author(s)
      Takahashi Kazufusa、Miyake Kensuke、Ito Junya、Shimamura Hinano、Suenaga Tadahiro、Karasuyama Hajime、Ohashi Kenichi
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: 144 Issue: 5 Pages: 1048-1057.e8

    • DOI

      10.1016/j.jid.2023.09.272

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Basophils Play a Protective Role in the Recovery of Skin Barrier Function from Mechanical Injury in Mice2024

    • Author(s)
      Strakosha Maria、Vega-Mendoza Daniela、Kane Jennifer、Jain Ashish、Sun Liang、Rockowitz Shira、Elkins Megan、Miyake Kensuke、Chou Janet、Karasuyama Hajime、Geha Raif S.、Leyva-Castillo Juan-Manuel
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: - Issue: 8 Pages: 1784-1797.e4

    • DOI

      10.1016/j.jid.2023.12.024

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Basophils are important for development of allergic skin inflammation2024

    • Author(s)
      Leyva-Castillo Juan-Manuel、Vega-Mendoza Daniela、Strakosha Maria、Deng Liwen、Choi Samantha、Miyake Kensuke、Karasuyama Hajime、Chiu Isaac M.、Phipatanakul Wanda、Geha Raif S.
    • Journal Title

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      Volume: 153 Issue: 5 Pages: 1344-1354.e5

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2024.01.022

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Single-cell transcriptomics identifies the differentiation trajectory from inflammatory monocytes to pro-resolving macrophages in a mouse skin allergy model2024

    • Author(s)
      Miyake Kensuke、Ito Junya、Takahashi Kazufusa、Nakabayashi Jun、Brombacher Frank、Shichino Shigeyuki、Yoshikawa Soichiro、Miyake Sachiko、Karasuyama Hajime
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 15 Issue: 1 Pages: 1666-1666

    • DOI

      10.1038/s41467-024-46148-4

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Editorial: The fundamental biology of basophils in health and disease2023

    • Author(s)
      Pellefigues Christophe、Karasuyama Hajime
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 14

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1292279

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Single cell transcriptomics clarifies the basophil differentiation trajectory and identifies pre-basophils upstream of mature basophils2023

    • Author(s)
      Miyake Kensuke、Ito Junya、Nakabayashi Jun、Shichino Shigeyuki、Ishiwata Kenji、Karasuyama Hajime
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 2694-2694

    • DOI

      10.1038/s41467-023-38356-1

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      2023 Annual Research Report 2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis2023

    • Author(s)
      LaMarche Nelson M.、…、Miyake Kensuke、…、Merad Miriam
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 625 Issue: 7993 Pages: 166-174

    • DOI

      10.1038/s41586-023-06797-9

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Cutaneous basophil infiltration in atopic dermatitis is associated with abundant epidermal infiltration of helper T cells: A preliminary retrospective study2023

    • Author(s)
      Nagashima Natsumi、Ugajin Tsukasa、Miyake Kensuke、Walls Andrew F.、Namiki Takeshi、Yokozeki Hiroo、Karasuyama Hajime、Okiyama Naoko
    • Journal Title

      The Journal of Dermatology

      Volume: 51 Issue: 1 Pages: 130-134

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16987

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] IL-31?generating network in atopic dermatitis comprising macrophages, basophils, thymic stromal lymphopoietin, and periostin2023

    • Author(s)
      Hashimoto Takashi、Yokozeki Hiroo、Karasuyama Hajime、Satoh Takahiro
    • Journal Title

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      Volume: 151 Issue: 3 Pages: 737-746

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2022.11.009

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 蕁麻疹と好塩基球2023

    • Author(s)
      三宅健介、吉川宗一郎、烏山 一
    • Journal Title

      皮膚科

      Volume: 3(2) Pages: 130-137

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      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] Role of Basophils in a Broad Spectrum of Disorders2022

    • Author(s)
      Miyake Kensuke、Ito Junya、Karasuyama Hajime
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 13 Pages: 902494-902494

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.902494

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CT-M8 Mice: A New Mouse Model Demonstrates That Basophils Have a Nonredundant Role in Lupus-Like Disease Development2022

    • Author(s)
      Tchen John、Simon Quentin、Chapart L?a、Pellefigues Christophe、Karasuyama Hajime、Miyake Kensuke、Blank Ulrich、Benhamou Marc、Daugas Eric、Charles Nicolas
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 13 Pages: 900532-900532

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.900532

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Proinflammatory role of basophils on oxazolone-induced chronic inteatinal inflammation.2022

    • Author(s)
      Inaba K, Higashiyama M, Watanabe C, Tomioka A, Ito S, Tanemoto R, Mizoguchi A, Nishii S, Wada A, Sugihara N, Hanawa Y, Horiuchi K, Akita Y, Okada Y, Kurihara C, Narimatsu K, Komoto S, Tomita K, Karasuyama H, Satoh T, Hokari R.
    • Journal Title

      J Gastroenterol Hepatol

      Volume: 37 Issue: 9 Pages: 1768-1775

    • DOI

      10.1111/jgh.15964

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Basophils in the pathogenesis of atopic dermatitis2023

    • Author(s)
      Hajime Karasuyama
    • Organizer
      International Societies for Investigative Dermatology Meeting
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] アトピー性皮膚炎における好塩基球の役割2023

    • Author(s)
      烏山一
    • Organizer
      京都皮膚科医会
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] アトピー性皮膚炎の病態形成における好塩基球の役割2023

    • Author(s)
      烏山一
    • Organizer
      日本皮膚科学会
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 好塩基球由来 IL-4 は急性呼吸窮迫症候群モデルの肺炎症を抑制する2023

    • Author(s)
      高澤聖子、三宅健介、杉原潤、柴田翔、立石知也、烏山一、宮﨑泰成
    • Organizer
      日本呼吸器学会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] これまで見過ごされていた好塩基球の存在意義と病態形成における役割2023

    • Author(s)
      烏山一
    • Organizer
      皮膚科EBMフォーラム
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Psychological stress exacerbates immunoglobulin E-dependent chronic allergic skin inflammation via suppression of M2 macrophage-induced efferocytosis2023

    • Author(s)
      Soichiro Yoshikawa, Hitoshi Urakami, Kei Nagao, Kensuke Miyake, Hajime Karasuyama, Shin Morizane, Sachiko Miyake
    • Organizer
      International Congress of Neuroimmunology
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 精神的ストレスによる皮膚アレルギー炎症増悪メカニズムの解明2023

    • Author(s)
      吉川宗一郎、浦上仁志、長尾圭、三宅健介、烏山一、森実真、三宅幸子
    • Organizer
      日本神経免疫学会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 好塩基球由来I L-4は急性呼吸促迫症候群モデルの肺炎症を抑制する2023

    • Author(s)
      高澤聖子、三宅健介、杉原潤、柴田翔、立石知也、烏山一、宮﨑泰成
    • Organizer
      日本アレルギー学会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Basophils play a critical role in the resolution phase of acute respiratory distress syndrome2023

    • Author(s)
      Hajime Karasuyama
    • Organizer
      The Granulocyte Meeting
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 新規PDE4阻害薬ジファミラストは好塩基球活性化を阻害し,アトピー性皮膚炎モデルに対し治療効果を示す2022

    • Author(s)
      高橋和総、三宅健介、烏山一
    • Organizer
      第71回日本アレルギー学会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] M2 macrophages generated in the termination phase of skin allergic inflammation display high efferocytic capacity and promote resolution of inflammation2022

    • Author(s)
      Kensuke Miyake, Junya Ito, Kazufusa Takahashi, Jun Nakabayashi, Shigeyuki Shichino, Hajime Karasuyama
    • Organizer
      The 51th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Transcriptomic and functional analyses uncover an immature subpopulation of basophils in the bone marrow and FoxO1 as a transcription factor involved in the regulation of basophil responsiveness2022

    • Author(s)
      Junya Ito, Kensuke Miyake, Kazufusa Takahashi, Shigeyuki Shichino, Hajime Karasuyama
    • Organizer
      The 51th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Difamilast, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor, suppresses IL-4 production by basophils and ameliorates atopic dermatitis in a murine model2022

    • Author(s)
      Kazufusa Takahashi, Kensuke Miyake, Junya Ito, Hinano Shimamura1,Hajime Karasuyama
    • Organizer
      The 51th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Chronic psychological stress exacerbates IgE-dependent chronic allergic inflammation by suppressing M2-macrophage-mediated efferocytosis2022

    • Author(s)
      Hitoshi Urakami, Yuki Fujita, Kei Nagao, Kensuke Miyake, Hajime Karasuyama, Sachiko Miyake, Soichiro Yoshikawa
    • Organizer
      The 51th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 精神的ストレスによるアレルギー皮膚炎症増悪メカニズムの解明2022

    • Author(s)
      吉川 宗一郎, 浦上 仁志, 藤田 悠紀, 長尾 圭, 日野 翔太, 松井 奎吾, 三宅 健介, 烏山 一, 森実 実, 神谷 厚範, 三宅 幸子
    • Organizer
      第63回日本神経学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] アトピー性皮膚炎における好塩基球の役割2022

    • Author(s)
      烏山 一
    • Organizer
      第52回日本皮膚免疫アレルギー学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 新規PDE4阻害薬のジファミラストは好塩基球のLI-4産生を抑制し、アトピー性 皮層炎モデルへの治療効果を示す2022

    • Author(s)
      三宅健介、高橋和総、烏山 一
    • Organizer
      第52回日本皮膚免疫アレルギー学会
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      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] 東京医科歯科大学 高等研究院 炎症・感染・免疫研究室

    • URL

      https://immune-regulation.org/

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  • [Remarks] 東京医科歯科大学 高等研究院 炎症・感染・免疫研究室 HP

    • URL

      https://immune-regulation.org

    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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