| Project/Area Number |
23K24110
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| Project/Area Number (Other) |
22H02848 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | 線維芽細胞 / がん / 線維化疾患 / ビタミンA / 酸化ストレス / 老化 / 膵がん / Meflin |
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| Outline of Research at the Start |
申請者は最近、各正常組織に常在する線維芽細胞に特異的なマーカーとしてMeflinを同定し、Meflin陽性線維芽細胞の機能は組織修復および線維化やがんの進行の抑制であり、一般に悪玉とイメージされている線維芽細胞の機能とは異なることを示した。さらに、Meflin陽性線維芽細胞は疾患の進行とともにMeflin陰性あるいは弱陽性のSMA陽性線維芽細胞、すなわち疾患促進性の線維芽細胞に形質転換することを見出した。本研究の目的は線維芽細胞特異的にレチノイン酸取り込み能を欠失させた際、あるいは老化を誘導した際に個体に現れる病理学的変化を検証し、正常線維芽細胞の生理的意義を明確に示すことである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者はこれまでに、Meflin陽性正常線維芽細胞は加齢とともに減少すること、また同細胞が疾患抑制性の形質を維持するためにビタミンAの取り込みとその核内受容体の活性が重要であることを明らかにしてきた。本研究の目的は線維芽細胞特異的にビタミンA取り込み能を欠失させた際（目的1）、あるいは老化を誘導した際（目的2）に個体に現れる病理学的変化を検証し、正常線維芽細胞の生理的意義と病態における意義を明確に示すことである。本年度は下記の実験を行い、下記の結果を得た。
1) 昨年度までに作製したStra6全身欠損マウスを膵がん自然発症モデルマウス（KPCマウス）とかけあわせ、自然発がんに対する影響を調べた。その結果、対照群と比較して腫瘍の進行と、組織学的により低分化な腫瘍の発生が観察された。
2) ヒトStra6の自作のモノクローナル抗体の作製に成功した。ヒト膵臓の上皮内がんおよび進行性膵がんの組織検体を本抗体で染色したところ、線維芽細胞特異的な染色が得られた。膵がん患者の抗がん剤感受性とStra6発現レベルの間に正の相関がみられた。
3) Meflin-Cre; SOD2 floxマウスでは、褐色脂肪組織の実質ならびに周囲の交感神経の有意な減少がみられた。Meflinは交感神経の神経周囲細胞に発現することも判明し、上記表現型は神経周囲細胞の老化や酸化ストレスの蓄積によって神経周囲細胞の変性・脱落に至ったものと推定された。本結果を論文として報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
がんの病態においては、線維芽細胞におけるStra6発現および酸化ストレス蓄積の意義を順調に解明できている。Stra6については市販の抗体がすべて組織染色に使用できないことが判明したが、幸いにも研究室で新たに作製した抗体を用いた検証で良好な結果を得られた。線維芽細胞特異的SOD2欠損マウスの表現型解析も順調にすすみ、論文として報告することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、Stra6欠損マウスを各種線維化疾患モデルに供する実験が進行中であり、今後、表現型解析に移行する予定である。また線維芽細胞特異的SOD2欠損マウスは報告した褐色脂肪組織以外にも顕著な表現型が出現する組織を見出しており、今後、その意義とメカニズムを探索する予定である。
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