| Project/Area Number |
23K24116
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| Project/Area Number (Other) |
22H02854 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
下田 将之 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70383734)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久保 健一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20348791)
大塚 崇 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (40306717)
西村 知泰 慶應義塾大学, 保健管理センター(日吉), 准教授 (90348649)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | がん微小環境 / プロテアーゼ / 腫瘍免疫 / 空間的発現解析 / 細胞外マトリックス / 線維芽細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
がん免疫療法は悪性腫瘍に対する革新的な新規治療薬として注目を浴びているものの、がん免疫がどのように誘導されるかについては未だ不明な点も多く、がん免疫とプロテアーゼとの関連についてもほとんど解明されていないのが現状である。本研究課題では、がん免疫とプロテアーゼ・細胞外マトリックス代謝との新たな接点を見出し、がん微小環境形成機序の理解を深めるとともに、本知見をもとにより効果的ながん免疫治療法の探索を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん免疫療法は悪性腫瘍に対する革新的な新規治療薬として注目を浴びているものの、その主体をなすがん免疫微小環境形成機序については未だ不明な点も多く、がん免疫制御に関わるプロテアーゼの役割についてはほとんど解明されていないのが現状である。本研究課題では、がん免疫制御に関わるプロテアーゼの同定、プロテアーゼの主要な産生源である腫瘍間質細胞の多様性とプロテアーゼ発現パターン解析、その空間的degradome解析を遂行・統合することにより、腫瘍免疫とプロテアーゼ・細胞外マトリックス代謝との新たな接点を見出し、がん微小環境形成機序の理解を深めることを目的とする。本年度は、ヒト肺がん組織から単離・培養したCAFの生物学的機能解析、トランスクリプトーム網羅的発現解析、臨床病理学的解析に加え、シングルセルRNA-seq解析を遂行し、これまでに公開されているシングルセルRNA-seqデータを統合することにより、腫瘍促進性CAF集団に特異的な新規候補分子を同定した。今後本分子を発現するCAFの局在や機能を検討するとともに、プロテアーゼ発現パターンとの関連を明らかにしていく予定である。また、ヒトがん組織を用いて、患者予後と関連した腫瘍浸潤リンパ球に関する病理学的な新規評価法を確立し、学術誌に報告した。一方、「プロテアーゼを介した組織内微小環境因子代謝によるがん免疫制御機構の解明」に関する研究では、前年度までにデータに加え、新規シングルセルRNA-seq解析を行い、得られた結果を取りまとめ論文作成を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初予定していた「マスサイトメトリーを用いたCAF多様性とプロテアーゼ発現パターンの解明」の項目に関しては、今年度新たにシングルセルRNA-seq解析を遂行し、これまでに公開されているシングルセルRNA-seqデータと統合することにより、腫瘍促進性CAF集団に特異的な新規候補分子を同定することができた。しかしながら、本研究計画の改善に伴い、進捗がやや遅れている。一方、「プロテアーゼを介した組織内微小環境因子代謝によるがん免疫制御機構の解明」に関する研究では、これまでに同定したがん免疫制御に関わる候補分子の遺伝子改変マウスを用いて、がん免疫微小環境形成におけるプロテアーゼの関与とそのメカニズムの解明を行った。本年度組織培養系を用いたシングルセルRNA-seq解析を追加し、現在得られた結果を取りまとめ論文作成を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの解析から腫瘍進展を制御しうるCAF集団に特異的な新規候補分子を同定しており、今後これらの分子を発現するCAFの局在や機能を検討するとともに、プロテアーゼ発現パターンとの関連を明らかにしていく予定である。また、候補分子の一部に関しては、既に遺伝子改変マウスの導入を行い、順次解析を進めている。
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