| Project/Area Number |
23K24128
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| Project/Area Number (Other) |
22H02866 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49050:Bacteriology-related
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
土屋 淳紀 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (70464005)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺井 崇二 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809)
植田 幸嗣 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター がんオーダーメイド医療開発プロジェクト, プロジェクトリーダー (10509110)
岡 真優子 京都府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (40347498)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥16,250,000 (Direct Cost: ¥12,500,000、Indirect Cost: ¥3,750,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 肝硬変 / 外膜小胞 / 大腸菌 / マクロファージ / 細胞外小胞 |
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| Outline of Research at the Start |
非代償性肝硬変（進行した肝硬変）では、門脈圧の亢進など様々な理由により、細菌やその成分が侵入する事が言われてきている。今回の研究では我々は細菌の小胞（今回は大腸菌の小胞；OMVを用いた)も悪さをするのではと考えて、研究を行った。OMVはマクロファージを活性化させ、肝障害の悪化や、線維化の悪化に寄与することをつかんでいる。このような事を解析しながら、なぜ非代償性肝硬変が悪化の一因の解析を行っている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
非代償性肝硬変患者で所謂“point of no return”に至った患者では肝障害の原因が除去されても血液培養陰性の夕方中心の微熱が続き再生・線維化改善が乏しく悪化する事がある。我々は、門脈圧亢進症患者の腸管におきるLeaky gutの状態から細菌自体ではなく細菌の細胞外小胞（外膜小胞; Outer membrane vesicle; OMV）が侵入し、肝障害や線維化の持続悪化をもたらすと考え仮説をたて、研究を行ってきた。
これまでの研究で非代償性の肝硬変患者の血液中の細胞外小胞からは細菌の成分の検出は残念ながら、できなかった。しかし腹水中から細菌の小胞が確認できた。この事は、肝硬変の非代償期になると腸由来の成分が多く腸管外に漏れ出ることを示唆している重要な結論と考えた。また、それは従来は細菌もしくはLPSという形で報告されていたが、OMVのように集合体として放出、存在していることも示唆することができた。このような、結果は、肝硬変患者が血液培養が陰性にもかかわらず、全身で炎症状態に置かれしばしば発熱を見る現象に矛盾しない所見と考えた。
また、実際細菌（今回我々が用いたのは大腸菌）の小胞はin vitroでマクロファージの活性化に関わり様々な炎症性物質の惹起を促し、in vivoで線維化の悪化をもたらした。特にマクロファージにはClec4eの発現が強まることを明らかにした。我々は、門脈圧亢進症の患者でOMVのような炎症惹起する成分（LPS以外にも）が入りやすくなり、炎症や線維化を通して、肝硬変患者の状況を悪化させて行くのではないかと考えている。非代償性肝硬変患者の慢性炎症がこのようなOMV等によっても、もたらされることは非常に臨床的に重要な所見で門脈圧亢進を早期に食い止める事は非常に重要である事を示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
in vitro, in vivoの研究が順調に行え、結果を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年では、なぜ、門脈圧亢進症の患者では、OMVのような小胞が入りやすくなるのかその腸でおきている現象に焦点を当てたり、その解決策（治療薬）などに関われる知見を得たい。また、アルブミンはOMV等を血液中で吸着処理することが言われているが、そのような事がおきているのか、そしてアルブミンをこのような患者での炎症抑制に繋がるか等治療に関わる事を検討していきたい。
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