ウイルス感染病態を決定する炎症性臓器環境の形成原理の解明
| Project/Area Number |
23K24136
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| Project/Area Number (Other) |
22H02874 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49060:Virology-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
川口 敦史 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90532060)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福田 美香子 (広浜美香子) 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (60814655)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
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| Keywords | インフルエンザ / 炎症応答 / 気道上皮組織 / インフルエンザウイルス |
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| Outline of Research at the Start |
A型インフルエンザウイルス（IAV）は気道上皮組織に感染し、MxAインフラマソームを介した炎症応答を誘導する。活性化されたMxAによって、アダプター分子であるASCは多量体化し、プリオン様タンパク質として、細胞外に放出され、マクロファージ等で貪食されることにより、過剰な炎症応答を誘導する。本研究では、MxAの活性化機構を明らかにすることで、過剰な炎症応答を制御する分子基盤を解明する。また、気道上皮組織における炎症応答を制御する宿主遺伝要因や加齢によるその変容を解明することにも取り組み、炎症性臓器環境が形成される分子機構を理解する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
A型インフルエンザウイルス（IAV）の感染に応答して、標的細胞である気道上皮細胞から炎症応答が惹起される。次いで、炎症応答によって感染組織にマクロファージや好中球が遊走し、感染細胞は貪食・排除される。一方、遊走したマクロファージから過剰に炎症性サイトカインが産生され、生体防御とのバランスが破綻すると病態は増悪する（サイトカインストーム）。生体防御と炎症病態のバランスは、ウイルス側の要因に加えて、宿主の遺伝要因や臓器環境に依存し、加齢によっても変容する【インフラムエイジング、inflamm（炎症） + aging（老化）の造語】。本研究では、気道上皮細胞でのウイルス認識後、マクロファージへと炎症シグナルが伝達して、サイトカインストームに発展する分子機構を明らかにする。また、宿主遺伝要因や加齢による恒常性の破綻により、感染感受性が増悪するメカニズムや炎症性臓器環境が形成される原理を明らかにする。
令和4年度では、各種ウイルス株のMxAに対する感受性評価を進め、MxAに対する逃避能を獲得した鳥インフルエンザウイルス（ヒト感染例から単離されたウイルス株）を同定することに成功した。次いで、ウイルスゲノムの細胞内局在を解析したところ、通常は細胞質でRab11a陽性リサイクリングエンドソームに集積し、細胞質に分散した局在を示すところ、MxAに対する感受性が高いウイルス株では、細胞質において強い凝集体形成が観察された。ウイルスゲノムが蓄積した凝集体は、エンドソームが集積したものであった。
ASCプリオンの細胞間伝播による炎症応答機構をin vivoで解析するため、ASCプリオンのマクロファージへの取り込みを中和するASCプリオン特異的なナノボディを開発中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MxAに対する感受性が異なるウイルス株を複数単離することができ、今後も順調な研究成果が期待できる。ASCプリオンの中和抗体についても、早期に準備可能である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ウイルスゲノムの細胞内動態が変動する要因と、MxAとの相互作用場を明らかにすることで、MxAによるウイルスゲノムの細胞内認識機構を明らかにする。ASCプリオンに対する中和抗体を作製し、インフルエンザウイルス感染によるサイトカインストームにおけるASCプリオンの細胞間伝播が及ぼす影響を評価する。
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Report
(1 results)
Research Products
(11 results)
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[Presentation] ミトコンドリア機能低下による季節性インフルエンザの重症化機構2022
Author(s)
Go Mori, Kuroki Takahiro Takahiro, Kaori Ishikawa, Kazuto Nakada, Akio Yoneyama, Kazuyuki Hyodo, Lisa Nagase, Miki Senda, Toshiya Senda, Atsushi Kawaguchi
Organizer
第69回日本ウイルス学会学術集会
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