Development of immune regulation for emerging and re-emerging infectious diseases by human T cell cross-reactivity

• Project/Area Number: 23K24139
• Project/Area Number (Other): 22H02877 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49060:Virology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 本園 千尋 熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 准教授 (10642910)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2024: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2023: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2022: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
• Keywords: T細胞 / 抗原認識 / SARS-CoV-2 / 交差反応性 / ワクチン / 免疫逃避

Outline of Research at the Start

今年度は、配列が保存されているT細胞エピトープに対するT細胞応答の解析に加えて、In vitro priming法を用いて変異株に対して認識可能なT細胞サブセットの同定を行う。これにより、T細胞の変異株に対するT細胞受容体の交差反応性を明らかにする。さらに、HLAトランスジェニックマウスを用いて、野生型ならびに改変型ペプチドでペプチド免疫し、それらの抗原ペプチドに応答するT細胞の交差反応性ならびに抗ウイルス機能について解明する。

Outline of Annual Research Achievements

ヒトT細胞は、多様なT細胞受容体レパートリー、ならびに、広範な交差反応性を兼ね備えていながら、どうしてウイルスに逃避を許してしまうのか、ヒトT細胞の交差反応性とウイルスによる免疫逃避機構は依然として不明な点が多い。そこで、本研究では、ヒトT細胞に備わっている交差反応性を明らかにする一環として、ウイルス変異に対する交差反応性に関わる分子認識機構と優れた抗ウイルス機能との関連を明らかにする。これにより、ヒトT細胞のウイルス変異認識予測法やヒトT細胞の交差反応性をベースとした新興・再興感染症における制御法の開発に向けた 分子基盤の創成を目指す。今年度はヒトT細胞の交差反応性プロファイルの解明の一環として、HLAタイピング済みのワクチン接種後のヒト検体(末梢血単核球)を用いて新型コロナウイルスのspikeタンパク質に対する応答性について解析を行った。IFN-g ELISPOT法を用いて新型コロナウイルスのspikeタンパク質由来のオーバーラップペプチドに対する応答性について大規模な解析を行った (n=102)。その結果、ワクチン接種者において、スパイクタンパク質の広範な領域に応答性を維持していることが明らかになった。さらにT細胞の反応性が高かった領域について、日本人に高頻度なHLA (HLA-A24、HLA-A2, HLA-A11)について各HLAごとに絞り込みを行い、免疫原性の高い抗原エピトープを同定することが出来た。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

100人規模での日本人ワクチン接種者の末梢血単核球を用いたSARS-CoV-2スパイクタンパク質由来のオーバーラップペプチドに対する応答の解析によって、T細胞のスパイクタンパク質に対する応答性の全体像を明らかにすることが出来た。

Strategy for Future Research Activity

抗原特異的T細胞応答に着目し、ヒトT細胞の抗原変異に対する認識能評価、ウイルス感染細胞に対する抗ウイルス活性評価、ならびにIn vitro プライミング法によるウイルス変異を認識可能な機能的ヒトT細胞の誘導を行う。

Research Products

• [Journal Article] Symbiotic bacteria-dependent expansion of MR1-reactive T cells causes autoimmunity in the absence of Bcl11b (2022)
  • Author(s): Shibata Kensuke、Motozono Chihiro、Nagae Masamichi、Shimizu Takashi、Ishikawa Eri、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Izumi Yoshihiro、Takahashi Masatomo、Fujimori Nao、Wing James B.、Hayano Takahide、Asai Yoshiyuki、Bamba Takeshi、Ogawa Yoshihiro、Furutani-Seiki Makoto、Shirai Mutsunori、Yamasaki Sho
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 6948-6948
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34802-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dissecting Naturally Arising Amino Acid Substitutions at Position L452 of SARS-CoV-2 Spike (2022)
  • Author(s): Tan Toong Seng、Toyoda Mako、Ode Hirotaka、Barabona Godfrey、Hamana Hiroshi、Kitamatsu Mizuki、Kishi Hiroyuki、Motozono Chihiro、Iwatani Yasumasa、Ueno Takamasa
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 96 Issue: 20
  • DOI: 10.1128/jvi.01162-22
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The SARS-CoV-2 Omicron BA.1 spike G446S mutation potentiates antiviral T-cell recognition (2022)
  • Author(s): Motozono C, Toyoda M, Tan TS, Hamana H, Goto Y, Aritsu Y, Miyashita Y, Oshiumi H, Nakamura K, Okada S, Udaka K, Kitamatsu M, Kishi H, Ueno T
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 13 Issue: 1 Pages: 5440-5440
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33068-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Mechanism of widespread SARS-CoV-2 spike escape from HLA-A*24:02 restricted T cell receptors (2023)
  • Author(s): Chihiro Motozono
  • Organizer: Oxford-Kumamoto Universities Joint Annual Symposium 2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The SARS-CoV-2 Omicron BA.1 spike G446S potentiates antiviral T cell immunity (2022)
  • Author(s): Motozono C, Toyoda M, Hamana H, Udaka K, Kishi H, Ueno T
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] 新型コロナウイルスOmicron BA.1株のG446S変異はT細胞の抗ウイルス活性を増強する (2022)
  • Author(s): 本園千尋、豊田真子、Toong Seng Tan、浜名洋、後藤由比古、仲摩健、山本紫穂、有津良樹、北松瑞生、宇高恵子、岸裕幸、上野貴将
  • Organizer: 第36回日本エイズ学会学術集会
• [Presentation] 新型コロナウイルスOmicron BA.1株のG446S変異はT細胞の抗ウイルス活性を増強する (2022)
  • Author(s): 本園千尋、豊田真子、Toong Seng Tan、浜名洋、後藤由比古、仲摩健、有津良樹、北松瑞生、宇高恵子、岸裕幸、上野貴将
  • Organizer: 第69回日本ウイルス学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The SARS-CoV-2 Omicron BA.1 spike G446S mutation potentiates antiviral T cell recognition (2022)
  • Author(s): Motozono, C., Toyoda M., Tan TS., Hamana H., Goto Y., Nakama T., Yamamoto S., Aritsu Y., Udaka K., Kitamatsu M., Kishi H., Ueno, T
  • Organizer: 23rd Kumamoto AIDS seminar
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] SARS-CoV-2 Omicron BA.1 spike G446S potentiates HLA-A*24:02-restricted T cell immunity (2022)
  • Author(s): Motozono, C., Toyoda M., Tan TS., Hamana H., Goto Y., Nakama T., Aritsu Y., Udaka K., Kitamatsu M., Kishi H., Ueno, T.
  • Organizer: Keystone symposia (Respiratory Viruses and Viral Immunity)
  • Int'l Joint Research
• [Book] 新型コロナウイルスの細胞性免疫からの逃避の可能性 (2022)
  • Author(s): 本園千尋、上野貴将
  • Total Pages: 51
  • Publisher: 日本エイズ学会誌
• [Remarks] 熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター感染予防部門 感染免疫学分野
  • URL: https://caids-kumamoto-u.wixsite.com/ueno-lab
• [Patent(Industrial Property Rights)] ヌクレオカプシド由来抗原ペプチド、核酸、ベクター、医薬組成物、HLA/ 抗原ペプチド複合体、およびT細胞の検出方法 (2022)
  • Inventor(s): 本園千尋、上野貴将、後藤由比古、岸裕幸、浜名洋
  • Industrial Property Rights Holder: 本園千尋、上野貴将、後藤由比古、岸裕幸、浜名洋
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2022-166518
  • Filing Date: 2022