| Project/Area Number |
23K24156
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| Project/Area Number (Other) |
22H02895 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
松本 光代 東北大学, 多元物質科学研究所, 助教 (80400448)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | BACH1 / 膵臓癌 / 鉄 / EMT |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、鉄代謝因子の重要な転写抑制因子であるBACH1の膵臓癌転移促進機序の解明と、その機序を利用した膵臓癌の新規悪性化防御法の提案を試みる。これまで申請者は、複数の鉄代謝関連遺伝子の転写抑制を担う転写因子BACH1が膵臓癌細胞の複数の細胞間接着因子の発現を直接転写抑制しより強力に転移を促すことを見出した。しかし、細胞間接着因子の発現の抑制は必ずしもBACH1の直接的な転写制御によるものではなかった。近年、鉄は発癌だけでなくその再発や転移にも関与する可能性が示唆されている。そこで、BACH1が癌細胞中の遊離鉄量を増加させることで、膵臓癌の転移を促進しているという仮説を立てこれを実証をする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度、我々は膵臓癌細胞におけるBACH1の減少が細胞内遊離鉄を減少させ上皮系細胞のマーカーであるE-カドヘリンの発現を亢進させることを報告し、その中で、BACH1の発現がキナーゼの１つであるTBK1によって上昇することを示した。癌の悪性化を促進するBACH1量の制御機構の解明は重要な課題であり、TBK1という手掛かりを得たことから、本年度は更なる機序の解明に努めた。その結果、肝臓癌細胞株であるHepa1細胞やBリンパ球様のNamalwa細胞といった細胞種において、TBK1がBACH1タンパク質をリン酸化依存的にも、また非依存的にもそれぞれ異なった機序において分解することが分かった。これは膵臓癌で見られた現象とは逆であり、TBK1によるBACH1の制御機構が複雑であることが判明し、これを報告した（Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 4141）。他方、以前の研究において我々はBACH1がフェロトーシス（鉄依存性細胞死）の誘導剤であるErastinの感受性を上げることを報告し、BACH1がフェロトーシス促進因子であることを示してきたが、今回、BACH1欠損マウス線維芽細胞にドキシサイクリン依存的にBACH1発現量を上昇させる系を構築することで、BACH1がフェロトーシス誘導因子であることを証明した（J Biochem. 2023,174:239-252）。このことは、BACH1を減少させた膵臓癌細胞の細胞内遊離鉄が減少するという事実と合わせて考えると、悪性因子であるBACH1が、フェロトーシス誘導剤を用いた治療においてはアキレス腱となり得る可能性を示唆した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2023年度は代表者の所属の変更があり、エフォートや立ち上げなどの関係からEMTのほかに注目したいとしたBACH1と癌幹細胞との関係における研究が遅れている。しかし、期間後半には本研究へのエフォートも確保でき、2023年度はBACH１の癌細胞における制御機構についての理解を進めることができた。また昨年度に立てた研究推進方策通り、BACH1によるEMT促進にフェリチンを介した細胞内の鉄動態が関連していることを証明しつつある。一方で、以前、我々はマウス線維芽細胞を用いた脂肪細胞分化誘導実験や筋芽細胞を用いた筋細胞分化誘導実験においてBACH1が無いと分化が促進されることを示している。BACH1による幹細胞性維持の観点から他種細胞での細胞分化制御にBACH1が寄与するのか検証したところ、脂肪細胞時と同様に抑制することがわかってきた。本結果が今後、癌幹細胞に関わるBACH1の作用の有無を詳らかにする足掛かりになることを期待している。
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| Strategy for Future Research Activity |
癌細胞でのBACH1による細胞内鉄量の変化と上皮間葉移行(EMT)への関与をさらに探るため、今年度はBACH1によって変動する他のEMT関連遺伝子が鉄のキレートやBACH1標的遺伝子の１つであるフェリチンの発現抑制によって変動するのか、網羅的に遺伝子発現状態を確認する。また、以前行ったBACH1標的遺伝子データとの統合解析によってBACH1-鉄軸を介した腫瘍悪性化機序について検討を行う。さらに、膵臓癌細胞へのフェリチン抑制による鉄の負荷やキレートによってその遊走能や浸潤能が変化するのか調べる。加えて、膵臓癌のマウスモデルを用いて、培養細胞同様にBACH1による癌細胞内の遊離鉄増強効果が見られるのかについて検討するための準備にとりかかる。一方で、BACH1-鉄軸が与える癌細胞への悪性化機構が膵臓癌に特異的な効果なのか調べる。そのために他の癌細胞株においても、BACH1が細胞内遊離鉄の増強を引き起こすのか検討する。また、BACH1減少時のEMT関連遺伝子の変動を確認する。他方、BACH1による癌幹細胞性への影響を探るため、幹細胞性関連遺伝子の発現をモニターするレポーターシステムの構築を試みる。
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