| Project/Area Number |
23K24164
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| Project/Area Number (Other) |
22H02903 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493)
小嶋 泰弘 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (00881731)
鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646)
長山 聡 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70362499)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
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| Keywords | 空間トランスクリプトミクス / 大腸癌微小環境 / 免疫寛容 / HLA-G / SPP1陽性マクロファージ / MDK-SDC4軸 / 空間的シングルセルトランスクリプトーム解析 / 前がん病変 / MSI-H大腸がん / 抗原提示機構 / がん微小環境 / 共局在細胞 / シングルセル解析 / 空間的転写産物解析 / MSI-H大腸癌 / クロストーク遺伝子 / 空間的シングルセル解析 / VISIUM / scRNA / 共局在 / クロストーク / シミュレーション |
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| Outline of Research at the Start |
がん微小環境のなかでも腫瘍免疫寛容は『がん細胞由来の様々ながん抗原を免疫監視機構が認識し細胞傷害性T細胞が攻撃する生理的な能力が損なわれている病態』である。腫瘍免疫応答の改善は、既存の免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の活用で多様性を凌駕し克服しうる可能性を秘めている。このように高い臨床的実装性から特に我々は前年度までの進行大腸がんでのアプローチと同様、大腸前癌組織における免疫寛容獲得機構を解明する。さらに根治術可能な時期まではICBの絶対適応でありながら進行再発の病態にいたると抗原性を損なう性質を有するMSI-H大腸癌において免疫寛容を獲得する機構について解明し治療（予防）標的を同定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、大腸癌の腫瘍微小環境における細胞間クロストークの実態を、空間トランスクリプトーム解析および単一細胞RNA解析により解明することを目的とした。その結果、がん浸潤前縁においてHLA-G陽性大腸癌細胞とSPP1陽性マクロファージが共局在し、HLA-Gの発現がマクロファージを免疫抑制型に変容させることで腫瘍免疫寛容を形成することを明らかにした（Cell Reports誌, Ozatoら, 2023）。また、別の解析において、腺腫から癌への進展に伴い、MDK高発現上皮細胞が制御性T細胞（Treg）およびSPP1陽性マクロファージと共局在し、MDK-SDC4軸が免疫寛容の誘導に寄与することを見出した（eBioMedicine誌, Hashimotoら, 2024）。これらの成果は、大腸癌の初期段階から進行段階にかけて、腫瘍細胞と免疫細胞との空間的関係性および分子間相互作用が腫瘍免疫環境を形成し、治療抵抗性や進展性を規定する重要因子となることを示している。本研究は、がん幹細胞性および腫瘍免疫寛容の獲得に関与する細胞間クロストークの解明を通じて、大腸癌の新たな治療標的の同定につながる学術的独創性と臨床的意義を兼ね備えている。今後、本研究で同定されたHLA-G-SPP1軸およびMDK-SDC4軸を標的とした免疫療法の開発により、難治性大腸癌に対する革新的治療戦略の構築が期待される。
さらに前癌病変に関してNK細胞に注目して深層学習にて解析した結果、NK細胞の濃縮を回避する分子Xを同定した。HLA-G、MDKそして遺伝子Xともにマウスallograftの実験系で免疫回避という成果を確認している。
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