大腸がん細胞との共局在により悪性度と免疫寛容を獲得するがん微小環境の解明
Project/Area Number |
23K24164
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Project/Area Number (Other) |
22H02903 (2022-2023)
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Multi-year Fund (2024) Single-year Grants (2022-2023) |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493)
小嶋 泰弘 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (00881731)
鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646)
長山 聡 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70362499)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
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Keywords | 空間的シングルセルトランスクリプトーム解析 / 免疫寛容 / 前がん病変 / MSI-H大腸がん / 抗原提示機構 / がん微小環境 / 共局在細胞 / シングルセル解析 / 空間的転写産物解析 / MSI-H大腸癌 / クロストーク遺伝子 / 空間的シングルセル解析 / VISIUM / scRNA / 共局在 / クロストーク / シミュレーション |
Outline of Research at the Start |
がん微小環境のなかでも腫瘍免疫寛容は『がん細胞由来の様々ながん抗原を免疫監視機構が認識し細胞傷害性T細胞が攻撃する生理的な能力が損なわれている病態』である。腫瘍免疫応答の改善は、既存の免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の活用で多様性を凌駕し克服しうる可能性を秘めている。このように高い臨床的実装性から特に我々は前年度までの進行大腸がんでのアプローチと同様、大腸前癌組織における免疫寛容獲得機構を解明する。さらに根治術可能な時期まではICBの絶対適応でありながら進行再発の病態にいたると抗原性を損なう性質を有するMSI-H大腸癌において免疫寛容を獲得する機構について解明し治療(予防)標的を同定する。
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Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、1)MSS大腸がん(前がん・早期がん)とMSH-H大腸がんに分けて解析し、MSS大腸癌は特に免疫寛容の獲得機構と発がんドライバーについて解明し、腫瘍免疫応答の回復のための治療標的を探索することを目的とした。令和4年度では、進行大腸がんにおける癌細胞を空間的情報を有するシングルセル解析(VISIUM)を実施して、既存の進行大腸がん細胞のシングルセルデータを用いて解析パイプラインCell2locationによりdeconvolutionした。その結果、大腸癌上皮細胞は14群のクラスターに分かれ、浸潤先進部クラスターについては、SPP1+マクロファージと共局在すること、HLA-G分子を情報交換分子として有する事を明らかにした。HLA-GについてはKOの実験により抗腫瘍効果を確認して論文報告を済ませた(Ozato Y., et al. Cell Rep 2023)。 一方、2)MSI-H大腸がんは、抗原提示機構の破綻を含め、免疫寛容の獲得機構を解明し、MSIH大腸がん細胞と共局在の細胞を同定しクロストークを解明し、免疫寛容改善のための治療標的を探索することも目的とした。令和4年度、2)に関してはMSI-H大腸癌のゲノム進化を解明し、抗原提示機構の破綻がサブクローナルに起こることを解明した(Br J Cancer minor revise)。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究計画通りに進んでいる
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Strategy for Future Research Activity |
1)MSS大腸癌に関しては、現在、癌細胞と隣接する腺腫5例に関して、VISIUMを行い新たなdeconvolutionの解析パイプラインDeepCOLORで鋭意解析を行っている。解析の結果、癌細胞に隣接する腺腫にしか存在しない分子が存在しており、この分子がTregを誘導することを解明した。また、この分子のKOによりTreg誘導の回避を証明したことから新たな治療標的としての意義を探索している。この分子はWnt βカテニンにより過剰発現することが明らかとなっており、大腸発がんに寄与するAPC変異が起点となりWnt βカテニンの活性化を起こしていると考えている。今年度、シングルセルレベルのゲノム解析を行い、APC変異と同定した分子との関係性さらに発がん時期における免疫寛容誘導に関して解析を進める予定である。
2)MSI-H大腸がんについては、現在免疫寛容の発生機構を解明するため、MSI-H症例6検体でVSIUM解析を行っている。解析検体には、同一腫瘍で病期のことなる3腫瘍を有する大腸病変を有している。サブクローナルに進化する免疫寛容機構がどのように形成されるか?癌微小環境をVSIUMで理解を深める。また、VISIUMでは解析画像の解像度が低く、細胞レベルの解析が困難であるため、さらなる技術革新である CODEX を用いた解析を計画している(ゲノム支援の助成をいただき、東京大学大学院 新領域創成化学研究科メディカルゲノム専攻ゲノム制御学分野教授鈴木 穣先生と鋭意解析を進めている)。
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Report
(1 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Disclosing quantitative RT-PCR raw data during manuscript submission: a call for action.2023
Author(s)
Untergasser A, Hellemans J, Pfaffl MW, Ruijter JM, van den Hoff MJB, Dragomir MP, Adamoski D, Dias SMG, Reis RM, Ferracin M, Dias-Neto E, Marsh I, Kubista M, Fabbri M, Goel A, Salby O, Knutsen E, Chen B, Negrini M, Mimori K,... Calin GA
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Journal Title
Mol Oncol
Volume: -
Issue: 5
Pages: 713-717
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer.2023
Author(s)
Ozato Y, Kojima Y, Kobayashi Y, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T, Kagawa K, Goto Y, Utou M, Fukunaga M,... Mimori K.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 42(1)
Issue: 1
Pages: 111929-111929
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Mutated genes on ctDNA detecting postoperative recurrence presented reduced neoantigens in primary tumors in colorectal cancer cases.2023
Author(s)
Nagayama S, Kobayashi Y, Fukunaga M, Sakimura S, Sugimachi K, Sasaki S, Masuda T, Mafune KI, Oshima M, Shibata T, Suzuki Y, Mimori
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 13(1)
Issue: 1
Pages: 1366-1366
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Rab27b, a Regulator of Exosome Secretion, Is Associated With Peritoneal Metastases in Gastric Cancer.2023
Author(s)
Nambara S, Masuda T, Hirose K, Hu Q, Tobo T, Ozato Y, Kurashige J, Hiraki Y, Hisamatsu Y, Iguchi T, Sugimachi K, Oki E, Yoshizumi T, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Genomics Proteomics.
Volume: 20(1)
Issue: 1
Pages: 30-39
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of the Minimum Combination of Serum microRNAs to Predict the Recurrence of Colorectal Cancer Cases.2023
Author(s)
Yoshikawa Y, Fukunaga M, Takahashi J, Shimizu D, Masuda T, Mizushima T, Yamada K, Mori M, Eguchi H, Doki Y, Ochiya T, Mimori K.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 30(1)
Issue: 1
Pages: 233-243
DOI
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[Journal Article] Molecular and clinicopathological differences between depressed and protruded T2 colorectal cancer.2022
Author(s)
Mochizuki K, Kudo SE, Kato K, Kudo K, Ogawa Y, Kouyama Y, Takashina Y, Ichimasa K, Tobo T, Toshima T, Hisamatsu Y, Yonemura Y, Masuda T, Miyachi H, Ishida F, Nemoto T, Mimori K.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 17(10)
Issue: 10
Pages: 17-17
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] PRKRIP1, A Splicing Complex Factor, Is a Marker of Poor Prognosis in Colorectal Cancer.2022
Author(s)
Ozato Y, Masuda T, Kobayashi Y, Takao S, Hisamatu Y, Toshima T, Yonemura Y, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 42(10)
Issue: 10
Pages: 4701-4706
DOI
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[Journal Article] Nano-scale physical properties characteristic to intestinal cancer cells identified by high speed-scanning ion conductance microscope2022
Author(s)
D. Wang, L. Sun, S. Okuda, D. Yamamoto, M. Nakayama, H. Oshima, H. Saito, Y. Kouyama, K. Mimori, T. Ando, S. Watanabe, M. Oshima
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Journal Title
Biomaterials
Volume: 280
Pages: 121256-121256
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma.2022
Author(s)
Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Oncology.
Volume: 100(2)
Issue: 2
Pages: 101-113
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein.2022
Author(s)
Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J, Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 113(1)
Issue: 1
Pages: 156-169
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical Significance of Acylphosphatase 1 Expression in Combined HCC-iCCA, HCC, and iCCA.2021
Author(s)
Sakano Y, Noda T, Kobayashi S, Kitagawa A, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Gotoh K, Asaoka T, Tanemura M, Umeshita K, Mimori K, Doki Y, Eguchi H.
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Journal Title
Dig Dis Sci.
Volume: Epub
Issue: 8
Pages: 3817-3830
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin.2021
Author(s)
Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Gene Ther.
Volume: Epub
Issue: 5
Pages: 1-1
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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