| Project/Area Number |
23K24164
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| Project/Area Number (Other) |
22H02903 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
Mimori Koshi 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493)
小嶋 泰弘 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (00881731)
鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646)
長山 聡 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70362499)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
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| Keywords | がん微小環境（TME） / 空間的シングルセル解析 / 免疫寛容 / HLA-G / MDK（Midkine） / 空間トランスクリプトミクス / 大腸癌微小環境 / SPP1陽性マクロファージ / MDK-SDC4軸 / 空間的シングルセルトランスクリプトーム解析 / 前がん病変 / MSI-H大腸がん / 抗原提示機構 / がん微小環境 / 共局在細胞 / シングルセル解析 / 空間的転写産物解析 / MSI-H大腸癌 / クロストーク遺伝子 / VISIUM / scRNA / 共局在 / クロストーク / シミュレーション |
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| Outline of Research at the Start |
がん微小環境のなかでも腫瘍免疫寛容は『がん細胞由来の様々ながん抗原を免疫監視機構が認識し細胞傷害性T細胞が攻撃する生理的な能力が損なわれている病態』である。腫瘍免疫応答の改善は、既存の免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の活用で多様性を凌駕し克服しうる可能性を秘めている。このように高い臨床的実装性から特に我々は前年度までの進行大腸がんでのアプローチと同様、大腸前癌組織における免疫寛容獲得機構を解明する。さらに根治術可能な時期まではICBの絶対適応でありながら進行再発の病態にいたると抗原性を損なう性質を有するMSI-H大腸癌において免疫寛容を獲得する機構について解明し治療（予防）標的を同定する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we elucidated the interaction between tumor cells and the tumor microenvironment in MSI-H and MSS colorectal cancers using spatial single-cell analysis and deep learning. In MSS tumors, HLA-G-mediated induction of SPP1+macrophages promoted immune suppression and tumor invasion. In precancerous lesions, MDK-expressing epithelial cells induced regulatory T cells (Tregs), forming an immunotolerant niche, and high MDK expression correlated with poor prognosis, highlighting it as a potential therapeutic target. In MSI-H tumors, GeneA was associated with resistance to immune checkpoint inhibitors (ICIs), and combined treatment with anti-PD-L1 antibodies enhanced antitumor effects.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、大腸がんのがん微小環境に着目し、空間的シングルセル解析と深層学習により、がん細胞と免疫・間質細胞との相互作用を詳細に解明した点で学術的に極めて重要である。特に、HLA-GやMDK、GeneAなど新たな治療標的分子を同定し、それらが免疫抑制機構や治療抵抗性に寄与することを示した。これらの知見は、免疫療法の効果を高める新戦略の創出につながる可能性があり、がん治療の個別化医療を加速させる点で社会的意義も極めて高い。
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