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Elucidation of the molecular basis for age-dependent leukemogenesis towards a novel therapeutic strategy

Research Project

Project/Area Number 23K24165
Project/Area Number (Other) 22H02904 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

大里 元美  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 客員教授 (90314286)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 指田 吾郎  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447)
岩崎 正幸  東京女子医科大学, 医学部, 講師 (70790913)
横溝 智雅  東京女子医科大学, 医学部, 講師 (80590314)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Keywords白血病 / AYA世代がん / 分子標的治療 / マウスモデル / RUNX / マウスモデ / 分指標的治療
Outline of Research at the Start

継続課題のため、記入しない。

Outline of Annual Research Achievements

がん発生においては遺伝子変異だけでなくその発生母地となる細胞との組み合わせが重要と考えられる。年齢依存的な発症を示す白血病の場合、造血幹細胞の年齢に伴う変化が遺伝子変異の形質転換受容性を決定する要因と考えられるが、その分子基盤については不明な点が多い。本研究では、t(8;21)染色体転座による急性骨髄性白血病(AML)にみられる年齢依存的な白血病発症について下記2目標の達成を目指す。
1)年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明:先行研究の結果より、胎児・小児期造血幹細胞に高発現し成人期には発現が消失する非ヒストン性クロマチン構成因子HMGA2が年齢依存性白血病発症を決定する重要な候補遺伝子と考えらえた。RUNX1-ETO遺伝子による年齢依存的AML発症におけるHMGA2の関与を明らかにするために、RUNX1-ETOノックインKIマウスをHmga2 ノックアウトKO マウスあるいはHMGA2 過発現 OE KI マウス (分担研究者熊本大学指田吾郎により作製)とそれぞれ交配して白血病の有無並びにその病態について解析した。RUNX1-ETO KIマウスは成人期にRUNX1-ETOを発現させても白血病にならなかったが、HMGA2 OE KIマウスとの交配により、白血病を100%早期に発症するようになった。Hmga2 KOマウスとRUNX1-ETO KIマウスの交配実験は現在進行中である。並行してシングルセルscRNA-seq解析によりHMGA2以外の新規因子の検索も行い幾つかの候補遺伝子を同定している。
2)分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築:遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指し、候補薬剤のスクリーニングを行っている。HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自に同定した新規阻害剤も2種検討し薬効を確認している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1)年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明:
(a) HMGA2による年齢依存性白血病発症機:初年度であるR4年度にはRUNX1-ETO遺伝子による年齢依存的AML発症におけるHMGA2の関与を明らかにするために、RUNX1-ETOノックインKIマウスをHMGA2 過発現 OE KI マウス (分担研究者熊本大学指田吾郎により作製解析済み、論文受理済み)と交配して白血病の有無並びにその病態について解析した。壮年期誘導では白血病を起こしにくかったRUNX1-ETOマウスにHMGA2 OE KIマウスを交配すると白血病を100%早期に起こした。またHMGA2を幼児期(生後3日)に過剰発現させても発症までの期間の短縮などは見られず、HMGA2が年齢依存性の少なくとも一因であることがマウス個体レベルでも検証できた。現在、これらの結果をまとめ論文投稿準備中である。Hmga2 KOマウスとRUNX1-ETO KIマウスの交配実験は現在進行中である。
(b) シングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索:HMGA2以外の新規年齢依存性因子の検索をRUNX1-ETOマウスからの幹細胞分画のシングルセルscRNA-seq解析を行うことで検索し候補因子を幾つか同定できている。各因子の生物学的重要度は現在検討中である。
2)分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築:遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指している。HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤も2種検討し、白血病モデルにおいて薬効を確認できている。

Strategy for Future Research Activity

1)年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明:
(a) HMGA2による年齢依存性白血病発症機:R5年度(2年目)に行った、RUNX1-ETOノックインKIマウス x HMGA2 過発現 OE KI 交配マウスの結果については論文発表を目指す。最終年度となる本年度には、上記のマウスモデルと相補的な実験として、RUNX1-ETOノックインKIマウスとHmga2 ノックアウトKO マウスの交配を進め、さらにHMGA2が年齢依存的な白血病発症の原因であることを検証する。
(b) シングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索:HMGA2の解析と並行してシングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索を行い、同定した候補遺伝子についてノックダウンや過発現の実験系を用い分子機序の解析及びその阻害剤の開発を行ってゆく。
2)分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築:遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指す。本年度は、HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤2種について薬効の評価を、特にin vivoの系(RUNX1-ETO;NRASマウス、PDXマウス)において詳細に検討してゆく。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (28 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (17 results) (of which Int'l Joint Research: 14 results,  Peer Reviewed: 16 results,  Open Access: 11 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] National University of Singapore/Duke-NUS Medical School/Nanyang Technological University(シンガポール)

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      Hosoi Hiroki、Tabata Shotaro、Kosako Hideki、Hori Yoshikazu、Okamura Tadashi、Yamashita Yusuke、Fujimoto Kota、Kajioka Daiki、Suzuki Kentaro、Osato Motomi、Yamada Gen、Sonoki Takashi
    • Journal Title

      Leukemia Research Reports

      Volume: 21 Pages: 100451-100451

    • DOI

      10.1016/j.lrr.2024.100451

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      Olesinski EA, Bhatia KS, Wang C, Pioso MS, Lin XX, Mamdouh AM, Ng SX, Sandhu V, Jasdanwala SS, Yilma B, Bohl S, Ryan JA, Malani D, Luskin MR, Kallioniemi O, Porkka K, Adamia S, Chng WJ, Osato M, Weinstock DM, Garcia JS, Letai A, Bhatt S.
    • Journal Title

      Blood Cancer Discovery

      Volume: 5 Issue: 3 Pages: 180-201

    • DOI

      10.1158/2643-3230.bcd-24-0001

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    • Author(s)
      Momtazkari Sarah、Dev Choudhury Anahita、Yong Zachary Wei Ern、Le Dong Thanh、Nguyen Canh Hiep、Harada Kenichi、Hori Toshiyuki、Osato Motomi、Takahashi Chiaki、Koh Cai Ping、Voon Dominic Chih-Cheng
    • Journal Title

      Journal of Leukocyte Biology

      Volume: - Issue: 6 Pages: 1108-1117

    • DOI

      10.1093/jleuko/qiae034

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      Tanaka M, Homme M, Teramura Y, Kumegawa K, Yamazaki Y, Yamashita K, Osato M, Maruyama R, Nakamura T
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      JCI Insight

      Volume: 8(10) Issue: 10

    • DOI

      10.1172/jci.insight.160279

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      Abdallah MG, Teoh VSI, Dutta B, Yokomizo T, Osato M.
    • Journal Title

      Int J Hematol

      Volume: - Issue: 6 Pages: 830-838

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03605-y

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      Guo M, Chan HMT, Zhou QL, An O, Li Y, Song Y, Tan ZH, Ng HEV, Peramangalam PS, Tan ZQ, Cao X, Iwanaga E, Matsuoka M, Ooi MG, Jen WY, Koh LP, Chan E, Tan LK, Goh Y, Wang W, Koh BTH, Chan MC, Fullwood MJ, Chng WJ, Osato M, Pulikkan JA, Yang H, Chen L, Tenen DG.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: -

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      10.1182/blood.2022015830

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      Dutta B, Osato M.
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      Cells

      Volume: 12 Issue: 2 Pages: 255-255

    • DOI

      10.3390/cells12020255

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  • [Journal Article] High-throughput telomere length measurement at nucleotide resolution using the PacBio high fidelity sequencing platform.2023

    • Author(s)
      Tham CY, Poon L, Yan T, Koh JYP, Ramlee MK, Teoh VSI, Zhang S, Cai Y, Hong Z, Lee GS, Liu J, Song HW, Hwang WYK, Teh BT, Tan P, Xu L, Koh AS, Osato M, Li S.
    • Journal Title

      Nat Commun

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 281-281

    • DOI

      10.1038/s41467-023-35823-7

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    • Author(s)
      Koh CP., Bahirvani AG., Wang CQ., Yokomizo T., Ng CEL., Du L., Tergaonkar V., Voon DC., Kitamura H., Hosoi H., Sonoki T., Michelle MMH., Tan LJ., Niibori-Nambu A., Zhang Y., Perkins AS., Hossain Z., Tenen DG., Ito Y., Venkatesh B., Osato M.
    • Journal Title

      Gene

      Volume: 851 Pages: 147049-147049

    • DOI

      10.1016/j.gene.2022.147049

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    • Author(s)
      大里元美
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      BIO Clinica

      Volume: 38 Pages: 31-35

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      Bae KH, Lai F, Oruc B, Osato M, Chen Q, Kurisawa M.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 24 Issue: 1 Pages: 381-381

    • DOI

      10.3390/ijms24010381

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    • Author(s)
      Matsumura Takayoshi、Totani Haruhito、Gunji Yoshitaka、Fukuda Masahiro、Yokomori Rui、Deng Jianwen、Rethnam Malini、Yang Chong、Tan Tze King、Karasawa Tadayoshi、Kario Kazuomi、Takahashi Masafumi、Osato Motomi、Sanda Takaomi、Suda Toshio
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 7064-7064

    • DOI

      10.1038/s41467-022-34906-1

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    • Author(s)
      Bae KH, Lai F, Mong J, Niibori-Nambu A, Chan KH, Her Z, Osato M, Tan MH, Chen Q, Kurisawa M.
    • Journal Title

      J Nanobiotechnology

      Volume: 20 Issue: 1 Pages: 481-481

    • DOI

      10.1186/s12951-022-01683-4

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    • Author(s)
      Myint Khine、Chuang Linda Shyue Huey、Teh Yu Xuan、Mawan Nur Astiana、Shi Edward Jizhong、Mok Michelle Meng Huang、Nuttonmanit Napat、Matsuo Junichi、Li Ying、Yang Henry、Okabe Atsushi、Kaneda Atsushi、Osato Motomi、So Jimmy Bok-Yan、Yong Wei Peng、Tan Patrick、Yeoh Khay Guan、Ito Yoshiaki
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Issue: 10 Pages: 105194-105194

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105194

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    • Author(s)
      Yokomizo Tomomasa、Ideue Takako、Morino-Koga Saori、Tham Cheng Yong、Sato Tomohiko、Takeda Naoki、Kubota Yoshiaki、Kurokawa Mineo、Komatsu Norio、Ogawa Minetaro、Araki Kimi、Osato Motomi、Suda Toshio
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 609 Issue: 7928 Pages: 779-784

    • DOI

      10.1038/s41586-022-05203-0

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    • Author(s)
      Koui Yuta、Ideue Takako、Boylan Michael、Anderson Matthew J.、Osato Motomi、Suda Toshio、Yokomizo Tomomasa、Mukouyama Yoh-suke
    • Journal Title

      Biology Open

      Volume: 11 Issue: 9

    • DOI

      10.1242/bio.059510

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  • [Journal Article] Leukopenia, macrocytosis, and thrombocytopenia occur in young adults with Down syndrome.2022

    • Author(s)
      Hamaguchi Y, Kondoh T, Fukuda M, Yamasaki K, Yoshiura KI, Moriuchi H, Morii M, Muramatsu M, Minami T, Osato M.
    • Journal Title

      Gene

      Volume: 835 Pages: 146663-146663

    • DOI

      10.1016/j.gene.2022.146663

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      大里元美
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    • Author(s)
      大里元美
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      横溝智雅
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    • URL

      https://ircms.kumamoto-u.ac.jp/members/visiting/motomi_osato/

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URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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