Mieapが誘導する液滴とミトコンドリア制御

• Project/Area Number: 23K24169
• Project/Area Number (Other): 22H02908 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 荒川 博文 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (70313088)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: 相分離 / 液滴 / 非膜オルガネラ / ミトコンドリア / カルジオリピン / 代謝反応 / がん抑制 / p53 / カルジオリピン代謝 / 液-液相分離 / membrane-less organelles

Outline of Research at the Start

膜のないオルガネラとしての液滴は液－液相分離によって誘導される。液滴はこれまでの科学では説明が難しかった現象を解明しうる新しい概念として発展しようとしている。p53誘導性タンパク質Mieapは液滴を誘導する。Mieap液滴はカルジオリピン代謝制御の非膜オルガネラとして、ミトコンドリアの恒常性維持とがんの抑制に重要な役割を果たしている可能性が高い。本研究課題によって、Mieap液滴がミトコンドリアをどのように制御し、がんをどのように抑制するのかを明らかに出来れば、新しいがんの予防法・治療法の開発が可能になる。本研究の成果は、ミトコンドリア・がん・オルガネラの世界に新領域を切り開くと期待される。

Outline of Annual Research Achievements

p53誘導性タンパク質であるMieapはミトコンドリアに液滴を形成する。液滴は液-液相分離によって誘導され、細胞内の様々な生体反応を区画化・促進する非膜オルガネラとして機能する。Mieap液滴は非膜オルガネラとしてカルジオリピン代謝を制御しミトコンドリアの健常性を維持している。本研究は、Mieap液滴はどのようにカルジオリピン代謝を制御しているのか、カルジオリピン代謝の促進が何故がんを抑制するのか、がんはカルジオリピン代謝を抑制しているのか、Mieap液滴の制御はがんの治療法となり得るのか、などの疑問点を明らかにしその成果を応用することで、カルジオリピン代謝を標的とした全く新しいがんの予防法・治療法の開発に繋げることを目的に行われた。結果として、（１）がん組織のがん細胞にはクリステ構造の消失した巨大な球状のミトコンドリアが集積していること、（２）ApcMin+マウスの消化管腫瘍及びヒト大腸がん組織では、正常組織に比べ腫瘍やがん組織のカルジオリピン量が低下していること、（３）Mieap欠損ApcMin+マウスの消化管腫瘍では、Mieap野生型の腫瘍に比べ短鎖飽和脂肪酸優位なカルジオリピンの比率が増加していること、（４）ヌードマウスに移植したMieap欠損大腸がん細胞株によって形成される腫瘍は、Mieap遺伝子導入によって著しい腫瘍形成の抑制が認められること、（５）Mieap遺伝子が導入された腫瘍内では中心性の腫瘍細胞死が誘導されていること、などを見出した。以上より、Mieap液滴はカルジオリピン代謝反応を促進し、カルジオリピンの量的・質的な健常性の維持によって、生体内のがんに細胞死を誘導している可能性が示唆された。従って、生体内のがん細胞に人為的にMieap液滴を誘導することができれば、カルジオリピン代謝の促進による新しいがん治療法の開発が可能になると期待される。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Mieap forms membrane-less organelles involved in cardiolipin metabolism (2024)
  • Author(s): Ikari Naoki、Honjo Katsuko、Sagami Yoko、Nakamura Yasuyuki、Arakawa Hirofumi
  • Journal Title: iScience Volume: 27 Issue: 2 Pages: 108916-108916
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.108916
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recent advances and new perspectives in mitochondrial dysfunction (2023)
  • Author(s): Giulivi Cecilia、Zhang Kezhong、Arakawa Hirofumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 7977-7977
  • DOI: 10.1038/s41598-023-34624-8
  • Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of a mitochondrial targeting sequence in cathepsin D and its localization in mitochondria (2023)
  • Author(s): Ikari Naoki、Arakawa Hirofumi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 655 Pages: 25-34
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.03.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MIEAP and ATG5 are tumor suppressors in a mouse model of BRAFV600E-positive thyroid cancer (2022)
  • Author(s): Hamada Koichiro、Kurashige Tomomi、Shimamura Mika、Arakawa Hirofumi、Nakamura Yasuyuki、Nagayama Yuji
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 13 Pages: 932754-932754
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.932754
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Warburg effect as an anti-apoptotic strategy for cancer cells and membrane-less organelles involved in cardiolipin metabolism (2023)
  • Author(s): Hirofumi Arakawa
  • Organizer: KSMRM（Korean Society for Mitochondrial Research and Medicine）2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がんの細胞死回避戦略としてのワールブルグ効果とカルジオリピン代謝を制御するMieap液滴のがん抑制作用について (2023)
  • Author(s): 荒川 博文
  • Organizer: 第31回日本Cell Death学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Mieap液滴の生体内可視化：液滴はどのように腫瘍を抑制するか？ (2023)
  • Author(s): 中村 康之、荒川 博文
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] がんとミトコンドリア (2023)
  • Author(s): 荒川 博文
  • Organizer: 第7回ミトコンドリア病研究公開フォーラム
  • Invited
• [Presentation] Mieapが誘導する液滴とミトコンドリア制御 (2022)
  • Author(s): 荒川 博文
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Mieapは液滴を形成しカルジオリピン代謝を促進する (2022)
  • Author(s): 碇 直樹、中村 康之、荒川 博文
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] p53-Mieap経路のがん抑制におけるカルジオリピン代謝の役割について (2022)
  • Author(s): 碇 直樹、中村 康之、荒川 博文
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Mieap forms membraneless organelles to compartmentalize and facilitate cardiolipin metabolism (2022)
  • Author(s): Naoki Ikari, Yasuyuki Nakamura, Hirofumi Arakawa
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Book] Droplets of life, Chapter14 (2022)
  • Author(s): Hirofumi Arakawa
  • Total Pages: 16
  • Publisher: Elsevier
  • ISBN: 9780128239674
• [Book] 医学のあゆみ Vol.283 No.5 (2022)
  • Author(s): 荒川 博文
  • Total Pages: 11
  • Publisher: 医歯薬出版
• [Book] 細胞 Vol.54 No.8 (2022)
  • Author(s): 碇 直樹、荒川 博文
  • Total Pages: 5
  • Publisher: ニューサイエンス
• [Remarks] Dr. HIROFUMI ARAKAWA'S LABORATORY
  • URL: https://hirofumi-arakawa-labo.jp/index.html
• [Remarks]
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_biology/index.html