Identification of resistant mechanisms of tumor cells against CAR-T cell-mediated cytotoxicity
| Project/Area Number |
23K24171
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| Project/Area Number (Other) |
22H02910 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Keio University (2023-2024)
Aichi Cancer Center Research Institute (2022) |
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Principal Investigator |
井上 聡 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30801930)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 博和 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | CAR-T細胞 / ゲノム異常 / がん免疫 / 個別化医療 / 細胞免疫治療 |
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| Outline of Research at the Start |
キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T細胞)療法は難治性腫瘍に対する治療法として注目されている。しかし、大半の悪性腫瘍に対しては持続的な治療効果が得 られていない。現在、主に T 細胞の質、免疫抑制環境にのみ着目して抵抗性を克服する手法の開発が進められている。本研究では、腫瘍細胞自体が抗腫瘍 T 細胞による細胞傷害活性への抵抗性に関わる分子機構を有するという仮説を立てた。腫瘍細胞が有する抵抗性機序を分子レベルで明らかにし、これを阻害することにより CAR-T 細胞による細胞傷害活性を高めることで治療抵抗性の克服目指すものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではがん細胞ごとにその固有の性質として、T細胞による細胞傷害活性に対する感受性が異なり、このことがCAR-T細胞療法などの免疫細胞療法に対する治療効果に大きく関わっているという仮説のもと、研究を行っている。今年度、CART細胞に対するがん細胞株感受性データベースの構築を行った。遺伝子発現プロファイルをもとに抵抗性細胞群と感受性細胞群との比較解析を行ったところ、複数の抵抗性因子候補を抽出した。これらの抵抗性因子は、がん種に依存せず検出されたことから、CAR-T細胞の腫瘍細胞への感受性を規定する根幹的な因子である可能性が示唆された。一方、感受性と遺伝子変異については、特定の遺伝子変異が抵抗性細胞株において高頻度に認められたが、統計上の有意性が認められず、感受性データベースを拡大することによる検証が必要であることが示された。
同定した抵抗性因子に対して、抵抗性に関わる分子機序をin vitro系において解析した。その結果、抵抗性因子の下流シグナルが活性化していることが確認できたため、抵抗性因子の抽出法の妥当性を確認した。続いて、抵抗性因子に着目してCAR-T細胞による治療効果の改善を試みたところ、2種類のin vitro実験系と１種類のin vivo腫瘍モデル系において顕著な治療効果の改善が認められた。以上のように本年度の実験結果から、感受性データベースを基軸とした抵抗性因子の同定、抵抗性因子に着目した治療効果の改善という研究目標の妥当性を確認することが出来たため、今年度の計画の進捗は当初の予定通りであると判断した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に基づき、腫瘍細胞のCAR-T細胞データベースを確立し、遺伝子発現プロファイルや遺伝子変異プロファイルとの相関性解析を行ったところ、複数の抵抗性因子の同定に成功した。さらに抵抗性因子の下流のシグナル伝達系が活性化していることをin vitroで確認したため、、腫瘍モデルが限定されているものの、上述のデータベース並びに相関性解析の信頼性と妥当性を確認することが出来た。さらに抵抗性因子に着目したCAR-T細胞の治療効果についても、顕著な改善が認められたため、本研究計画の妥当性も確認することが出来た。以上のように、本年度の実験結果は、研究課題のコンセプトの妥当性を担保するものであり、研究の土台となる感受性データベースの信頼性について支持するものであった。
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| Strategy for Future Research Activity |
CAR-T細胞の感受性データベースの拡充。すでに86種類の腫瘍細胞を用いた感受性データベースを確立したが、データベースを100種類まで拡充することにより、今年度、統計上の有意性が認められなかった遺伝子変異について、抵抗性因子としての有用性を検証する。CCLEに公開されているデータベースについて、遺伝子発現プロファイルや遺伝子変異プロファイルにとどまらず、公開されているCRISPRスクリーニングや薬剤感受性データベースについても相関性解析を行うことで、新たな抵抗性因子の同定を目指す。またin vitroシグナル伝達系についても、複数の解析アプローチにより抵抗性因子による細胞内シグナル系の変動を確認する。さらにin vivo腫瘍モデルについても複数のモデルを用いて解析することにより、治療効果の改善という研究結果の確認を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
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[Journal Article] CD83 expression characterizes precursor exhausted T cell population.2023
Author(s)
Wu Z, Yoshikawa T, Inoue S, Ito Y, Kasuya H, Nakashima T, Zhang H, Kotaka S, Hosoda W, Suzuki S, Kagoya Y.
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Journal Title
Commun Biol
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 258-258
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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