Landscape of humoral immune system in patients with mature T-cell neoplasms, and its clinical application
| Project/Area Number |
23K24179
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| Project/Area Number (Other) |
22H02918 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
石田 高司 名古屋大学, 医学系研究科, 客員研究者 (80405183)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平松 寛明 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (70827253)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
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| Keywords | Somatic Hyper Mutation / B細胞受容体 / クラススイッチ / 成熟T細胞腫瘍 / CCR4 / ATL / 免疫グロブリン / IgG |
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| Outline of Research at the Start |
成熟T細胞腫瘍は、成人T細胞白血病リンパ腫 (ATL)、菌状息肉症 (Mycosis Fungoides; MF)、Sezary 症候群 (SS) 等からなる、予後不良な疾患群である。申請者は、ATLに対する前向き臨床試験の患者試料を用いた解析で、末梢血単核球 (PBMC) 中 B細胞比率が、有意な生命予後因子であることを明らかにした。このことは、B細胞免疫応答の臨床的重要性を示す知見である。本所見に基づき、成熟T細胞腫瘍でのB細胞免疫応答機構の全体像の解明と、 B細胞免疫応答状態を反映するバイオマーカーの確立による、患者層別化及び最適な治療確立のための基盤データ取得を、本研究の目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病リンパ腫 (ATL) は、著しい免疫不全を臨床的特徴とする。そのメカニズムについては、様々な報告があるが、B細胞免疫応答機構についてはほとんど知られていない。我々は、CCR4抗体、モガムリズマブ治療を受けた患者において、モガムリズマブ治療前の、PBMC中B細胞比率が、治療後の生命予後を規定することを見出した。この所見は、ATL患者におけるB細胞免疫応答の重要性を示唆するものであり、本研究の端緒となった。
初めに、MIMOGA study に登録された患者の治療前PBMC由来のRNAを用い、IgG重鎖遺伝子を非バイアス増幅し、相補鎖決定領域 (CDR)3 の塩基配列を決定し、IgG B 細胞のレパトアを評価した。結果 ATLでは、健常人に比較して有意にIgG B細胞のレパトア多様性が乏しく、この多様性の程度は、モガムリズマブ治療後の生命予後を規定する因子であった。前述のPBMC中B細胞比率が、B細胞免疫応答の”量”を反映するとすれば、このIgG B 細胞のレパトア多様性は“質”を反映すると言えるであろう。この知見を基盤として、我々は、免疫グロブリンクラススイッチ組み換え (CSR) 解析に移行した。IgGには4つのサブクラスがあり、IgG3→IgG1→IgG2→IgG4 の順に、IgG重鎖遺伝子の配置によって規定される不可逆なクラススイッチが生じる。IgG3/1/2/4 各サブクラスには、それぞれに免疫学的役割があり、適正なクラススイッチは、B細胞免疫応答の重要な構成要素の1つである。我々は、このIgGクラススイッチの程度を”%CSR”という独自の指標で数値化し、ATL患者では、健常人に比較して有意に“IgG %CSR”が低下していることを明らかにした。そして、この ”IgG %CSR”は、モガムリズマブ治療後の予後を規定する因子であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度は、ATL患者における、IgG定常領域、クラススイッチの解析を、計画通り実施した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度以降は、ATL患者における、IgG可変領域に生ずる somatic hyper mutation (SHM)の解析を進め、IgG定常領域クラススイッチとの関係を明らかにする。すなわち、IgG 可変領域と定常領域間相互の動的な機構を明らかにし、臨床応用を目指す。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Clinical Significance of the immunoglobulin G heavy-chain repertoire in peripheral blood mononuclear cells of adult T-cell leukemia-lymphoma patients receiving mogamulizumab.2022
Author(s)
Nosaka K, Kusumoto S, Nakano N, Choi I, Yoshimitsu M, Imaizumi Y, Hidaka M, Sasaki H, Makiyama J, Ohtsuka E, Jo T, Ogata M, Ito A, Yonekura K, Tatetsu H, Kato T, Kawakita T, Suehiro Y, Ishitsuka K, Iida S, Matsutani T, Utsunomiya A, Ueda R, Ishida T.
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Journal Title
British Journal of Haematology
Volume: 196
Issue: 3
Pages: 629-638
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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