| Project/Area Number |
23K24180
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| Project/Area Number (Other) |
22H02919 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
宮原 慶裕 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座教授 (10582083)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
問山 裕二 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00422824)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
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| Keywords | 変異抗原 / 腫瘍免疫 / TCR-T / 個別化がん免疫療法 / TCR / 細胞療法 / 個別化 / 末梢血 |
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| Outline of Research at the Start |
固形がんを標的とした現状の遺伝子改変T細胞輸注(TCR-T)療法の効果は未だ満足できるものではない。その主要な要因として「腫瘍における抗原不均一性（Heterogeneity）」が考えられる。研究代表者らは大腸がんTIL中の「腫瘍反応性を有する」変異抗原特異的CD8+T細胞に特徴的な細胞表面分子を同定した成果を基に、同一患者末梢血中に存在する、同一のTCRを発現するCD8+T細胞の発現分子バイオマーカーを同定する。この技術を用いて患者末梢血中から腫瘍反応性CD8+T細胞を網羅的に取得・利用し、手術不耐患者をも対象可能とする「次世代型個別化TCR-T療法」の実現に向けた基盤を確立する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、固形がん患者末梢血（PBMC）中に存在する、腫瘍反応性、且つ、変異抗原特異的CD8+T細胞の発現遺伝子プロファイルを解析・同定することにより、「PBMCから取得する腫瘍反応性（変異抗原特異的）CD8+T細胞を用いた、侵襲が少ない次世代型個別化TCR-T療法」の確立に向けた基盤研究を実施することを目的としている。
本年度においても申請者らが既に確立した「大腸がん腫瘍浸潤T細胞(TIL)に特徴的な細胞表面分子を指標とした変異抗原特異的CD8 +T細胞の同定手法」を用い、引き続いて新規に取得した大腸がん組織検体TIL中からの変異抗原特異的CD8 +T細胞の同定を進め、並行してTILで同定したこれらCD8+T細胞と同一のTCRを発現するPBMCのCD8+T細胞の遺伝子発現解析進めた。
大腸がんTILにおいて数種類の細胞表面分子がこれら変異抗原特異的CD8 +T細胞のTILからの取得に有用であることを既に同定しているが、これら同定した分子を発現するT細胞の頻度が患者予後に相関するのか、すなわち、同定した分子の大腸がん腫瘍組織での発現と無再発生存期間（RFS）及び全生存期間（OS）との相関を解析することで取得する変異抗原特異的CD8+T細胞が真に有用な細胞集団であるのかについての解析を実施している。
最終年度である次年度においても新規取得した腫瘍検体TIL及び患者PBMCの解析を推し進め、有用な分子の更なる同定のみならず、患者PBMCの解析を進めることによる、本研究の目的であるPBMCからの有用なTCR取得を可能にする技術基盤の確立を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
検体収集を順調に進めており、取得したTILの解析及びPBMCの解析を並行して実施することで研究進捗を得ている。おおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度においても腫瘍組織、患者PBMCの収集を進め、TILからの分子マーカーを利用した腫瘍反応性T細胞の解析とその認識抗原解析を進める。これらTILと共に同一のTCRを発現する末梢血中のT細胞の遺伝子発現解析を進める。TILでの検討と同様に、適宜新規検体で検証を加えつつ研究の深度を深めていく。得られた成果を順次取得する検体の解析に応用し、最終的には、患者PBMC中から直接的に腫瘍反応性T細胞の選択及び発現するTCRの取得が可能となる技術基盤を確立を目指す。
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