| Project/Area Number |
23K24183
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| Project/Area Number (Other) |
22H02922 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐田 政史 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10783508)
水内 祐介 九州大学, 大学病院, 助教 (20849088)
永吉 絹子 九州大学, 大学病院, 助教 (90761015)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
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| Keywords | 腫瘍関連好中球 / TAN / マイクロバイオーム / Fusobacterium nucleatum / CXCL1 / CXCR2 / Nectin2 / 膵癌 / 微小環境 / 腫瘍免疫 / オルガノイド / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
膵がんには間質反応の主因たる膵星細胞に加え多種多様なマイクロバイオームと免疫細胞が共生しており、これらはがん細胞とともに一種の“ミニエコシステム”を構築している。本研究では、がん微小環境を形成するキャストとしてマイクロバイオームと腫瘍関連好中球に着目し、微小環境を再現できる膵がん3Dオルガノイドとマイクロバイオーム改変マウスの解析を基盤に、膵がんミニエコシステムの仕組みを包括的に解明する。最終的にはミニエコシステムの維持に重要な新規分子を同定し、これを治療標的とすることで免疫抑制性微小環境を抗腫瘍性微小環境に改変する間質標的膵がん治療の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
This study revealed that the microbiome and tumor-infiltrating neutrophils play key roles in shaping the immunosuppressive microenvironment of pancreatic cancer.
"Fusobacterium nucleatum" induced CXCL1 in cancer cells, activating the CXCR2 pathway to recruit neutrophils and myeloid-derived suppressor cells, which suppressed CD8+ T cell function. In addition, tumor associated neutrophils highly expressed Nectin2, contributing to T cell exhaustion. Inhibiting Nectin2 or ER stress reduced tumor progression, suggesting new therapeutic strategies targeting neutrophils and the microbiome in pancreatic cancer.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、膵がんの進展を支える免疫抑制性微小環境の形成において、腫瘍関連好中球およびマイクロバイオームが果たす中心的な役割を明らかにした点で、極めて学術的意義が高い。特に、"Fusobacterium nucleatum"によるCXCL1-CXCR2経路の活性化や腫瘍関連好中球の免疫抑制分子Nectin2が、CD8+T細胞の抑制と腫瘍の悪性化に寄与していることを示した。本知見は、これら分子経路を標的とした免疫療法開発の新たな基盤となるものであり、膵がんの治療選択肢を広げる社会的意義も大きい。
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